Ensayo de tratamiento del edema macular cistoide pseudofáquico agudo: Ranibizumab intravítreo versus acetónido de triamcinolona

1. FONDO

   1.1 FISIOPATOLOGÍA

   A pesar de la mejora en la instrumentación y las técnicas de la cirugía de cataratas, la incidencia de CME clínico sigue siendo del 1 al 3 % después de una PE/LCIOP sin complicaciones. El CME sigue siendo la causa más común de agudeza visual (AV) postoperatoria subóptima después de PE/LCPIO sin complicaciones. La incidencia clínica de EMMC del 1 % representa 30 000 casos nuevos al año en los EE. UU. El CME clínico se define como CME clínicamente evidente, con una AV típica de 20/40 - 20/200. Las pruebas de diagnóstico pueden confirmar CME por fuga de FA y aumento de CRT en OCT. Si no se trata, puede ocurrir una degeneración crónica de los fotorreceptores y una pérdida irreversible de AV, incluso si el edema macular finalmente se resuelve.

   1.2 TRATAMIENTO DEL EDEMA MACULAR CISTOIDEO PSEUDOFÁQUICO Se han investigado varias opciones de tratamiento para el EMQ, incluidos los corticosteroides tópicos, orales, perioculares e intravítreos. Los corticosteroides inhiben la fosfolipasa A2, inhibiendo la producción de ácido araquidónico, precursor de las vías de la lipooxienasa (LOX) y la ciclooxigenasa (COX). Debido a que los corticosteroides inhiben las vías LOX y COX, se puede esperar que los corticosteroides sean más efectivos que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para disminuir la inflamación. Sin embargo, los corticosteroides tienen efectos secundarios, incluido el potencial de aumento de la presión intraocular (PIO) en pacientes susceptibles, y requieren tratamiento adicional para el glaucoma secundario. Los AINE inhiben específicamente la COX-2 y, por lo tanto, evitan las posibles complicaciones de los corticosteroides. Los AINE pueden ser una buena opción para el tratamiento de la EMC en pacientes que se sabe que responden a los corticosteroides. Sin embargo, la fusión del estroma corneal es un efecto secundario potencial raro pero grave de los AINE tópicos.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) Y EDEMA MACULAR CISTOIDEO PSEUDOFÁQUICO Numerosos estudios, como ANCHOR, MARINA y PIER, han demostrado que R reduce eficazmente la fuga capilar perifoveal y la CMT, cuando se utiliza como tratamiento para la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) exudativa. Los datos de BRAVO y CRUISE han mostrado una reducción similar en la fuga capilar perifoveal y CMT cuando se usa como tratamiento para las oclusiones de las venas retinianas (OVR).

   Hasta la fecha, no hay ningún estudio publicado que informe la eficacia de la monoterapia con R para el EMQ pseudofáquico agudo. Este estudio evaluará la monoterapia con R y eliminará cualquier posible efecto de confusión del tratamiento previo o simultáneo con corticosteroides, AINE o ambos. Las inyecciones intravítreas de R pueden evitar el potencial de elevación de la PIO común con los corticosteroides tópicos, perioculares e intravítreos. R también evitaría la fusión del estroma corneal, un efecto secundario potencial raro pero grave de los AINE tópicos.

   1.5 EXPERIENCIA CLÍNICA CON RANIBIZUMAB R se ha estudiado en más de 5000 sujetos con AMD neovascular en varios ensayos clínicos de Fase I, I/II, II, III y IIIb. Se han producido eventos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyección en <0,1 % de las inyecciones intravítreas, como endoftalmitis, desprendimiento de retina (RD) regmatógeno y catarata traumática iatrogénica. Otros eventos adversos oculares graves observados entre los sujetos tratados con R y que ocurren en <2% de los sujetos incluyen inflamación intraocular y aumento de la PIO. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas > 6 % más en los sujetos tratados con R que en los sujetos de control) fueron hemorragia conjuntival, dolor ocular, moscas flotantes en el vítreo, aumento de la PIO e inflamación intraocular. Aunque se observó una tasa baja (<4 %) de eventos tromboembólicos arteriales (ATE) en los ensayos clínicos R, existe un riesgo potencial de ATE después del uso intravítreo de inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

2. OBJETIVOS Evaluar la seguridad y la eficacia del ranibizumab intravítreo (R) y el acetónido de triamcinolona (T) para el tratamiento del EMQ pseudofáquico agudo.

   El objetivo principal del estudio es evaluar la SEGURIDAD de la R y la T intravítreas para el tratamiento de la EMQ pseudofáquica aguda mediante la evaluación de:

   • Incidencia y gravedad de los eventos adversos oculares, identificados mediante examen ocular
   • Incidencia y gravedad de otros eventos adversos, según lo identificado por el examen físico, el informe del sujeto y los cambios en los signos vitales

   Los objetivos secundarios del estudio son determinar la EFICACIA de la R y T intravítrea para el tratamiento de la EMQ pseudofáquica aguda, evaluando:

   • Cambio medio en el dominio espectral OCT CMT desde el valor inicial (micras)
   • Cambio medio en letras ETDRS desde el inicio (letras)
   • Proporción de pacientes con 3 líneas o mejor mejora de letras ETDRS (%)
   • Tiempo hasta la mejora de la letra ETDRS de 3 líneas (días)
   • Número medio de inyecciones R o T (#)
   • PIO media (mm Hg)

3. DISEÑO DEL ESTUDIO 3.1 DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO Este es un estudio abierto de Fase I/II que evalúa la R intravítrea frente a la T intravítrea en sujetos con EMQ pseudofáquica aguda. Veinte pacientes con CME agudo después de PE/PCIOL sin incidentes serán aleatorizados 1:1 para recibir tratamiento con R o T. Los pacientes con R recibirán tres inyecciones mensuales de R, seguidas de una dosis de PRN. Los pacientes T recibirán inyecciones de PRN cada 3 meses.

   Los criterios de retratamiento incluirán un empeoramiento clínicamente evidente de la CME, combinado con cualquiera de los siguientes:

   • Cualquier aumento en el dominio espectral OCT CMT
   • Cualquier líquido observable en OCT
   • Cualquier fuga/acumulación perifoveal cualitativamente aumentada en FA. Los pacientes serán seguidos mensualmente durante 12 meses.

   3.2 FUNDAMENTO DEL DISEÑO DEL ESTUDIO Hasta la fecha, no hay ningún estudio publicado que informe la eficacia de la monoterapia con R para el EMQ pseudofáquico agudo. El estudio propuesto eliminaría el posible efecto de confusión del tratamiento previo o simultáneo con esteroides, AINE o ambos. Las inyecciones intravítreas de R pueden evitar la elevación de la PIO común con las inyecciones tópicas, perioculares e intravítreas de T.

   3.3 MEDIDAS DE RESULTADO

   3.3.1 Medidas de resultado primarias

   El objetivo principal del estudio es evaluar la SEGURIDAD de la R y la T intravítreas para el tratamiento de la EMQ pseudofáquica aguda mediante la evaluación de:

   • Incidencia y gravedad de los eventos adversos oculares, identificados mediante examen ocular
   • Incidencia y gravedad de otros eventos adversos, según lo identificado por el examen físico, el informe del sujeto y los cambios en los signos vitales

   3.3.2 Medidas de resultado secundarias

   Los objetivos secundarios del estudio son determinar la EFICACIA de la R y T intravítrea para el tratamiento de la EMQ pseudofáquica aguda, evaluando:

   • Cambio medio en el dominio espectral OCT CMT desde el valor inicial (micras)
   • Cambio medio en letras ETDRS desde el inicio (letras)
   • Proporción de pacientes con 3 líneas o mejor mejora de letras ETDRS (%)
   • Tiempo hasta la mejora de la letra ETDRS de 3 líneas (días)
   • Número medio de inyecciones R o T (#)
   • PIO media (mm Hg)

   3.4 PLAN DE SEGURIDAD A todos los sujetos se les preguntará sobre eventos adversos sistémicos (EA). Los posibles AA oculares previstos a partir del conocimiento común y los datos históricos sobre R y T incluyen: inyección ocular, dolor, secreción, enrojecimiento, cambios visuales, moscas volantes, elevación de la PIO, reacción alérgica, infección, inflamación, RD, desprendimiento coroideo, hemorragia vítrea y endoftalmitis. . Los AA sistémicos potenciales incluyen, entre otros: accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, ataque isquémico transitorio, defecto neurológico isquémico reversible, elevación de la presión arterial, debilidad, dolor de cabeza, náuseas y malestar general. La incidencia de AE ​​se obtendrá mediante un examen minucioso y una consulta de todos los sujetos. Se desenmascarará a todos los pacientes, de modo que cualquier efecto adverso sea fácilmente evidente en cuanto al fármaco causante. Las recomendaciones de pruebas y tratamientos se harán apropiadas para el AE específico.

   3.5 CUMPLIMIENTO DE LAS LEYES Y NORMATIVAS Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) actuales de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y los requisitos éticos y legales locales.

4. MATERIALES Y MÉTODOS

4.1 MATERIAS

4.1.1 Selección de asignaturas Se inscribirán 20 asignaturas de un solo sitio. Los sujetos elegibles habrán recibido su consentimiento informado.

4.1.2 Criterios de inclusión

Los sujetos serán elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con las evaluaciones del estudio durante toda la duración del estudio.
• Edad > 18 años
• Sujetos sin tratamiento previo con antecedentes de EP/CEIOL sin complicaciones dentro de los 3 meses posteriores a la derivación para tratamiento, y un diagnóstico de CME secundario a PE/CEIOL dentro del mes posterior a la derivación para tratamiento.
• VA mejor corregida 20/40 - 20/400.
• Dominio espectral OCT CMT > 300 micras
• Sujetos sin tratamiento previo con antecedentes de cirugía de cataratas sin complicaciones dentro de los 12 meses posteriores a la derivación para tratamiento y un diagnóstico de CME secundario a cirugía de cataratas dentro de los 12 meses posteriores a la derivación para tratamiento.
• Los pacientes que hayan recibido corticosteroides tópicos y/o AINE antes o después de la operación deberán suspender dichos medicamentos durante al menos 2 a 4 semanas antes de ingresar a este estudio.
• ETDRS VA mejor corregido de 20/40 - 20/400.
• OCT de dominio espectral espesor retiniano central > 300 micras.

4.1.3 Criterios de exclusión

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

• Retinopatía diabética (RD) peor que NPDR moderada
• Edema macular asociado a RD
• Enfermedades oculares que causan disminución de la AV del ojo del estudio, p. DMAE o RD
• Antecedentes de alergia al colorante FA
• Historia de la cirugía de glaucoma
• Conjuntivitis activa, queratitis, escleritis o endoftalmitis en cualquiera de los ojos
• Uso concurrente de agentes anti-VEGF sistémicos
• Recibió cualquier otro fármaco experimental dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción
• Actualmente en tratamiento por infección sistémica activa
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio o seguimiento
• Tiene una condición que impediría la participación en el estudio (p. abuso de drogas)
• Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia
• Mujeres premenopáusicas que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados
• Cualquier condición que representaría un peligro para el sujeto si se le diera R o T
• Participación en otro ensayo médico simultáneo

4.2 MÉTODO DE ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO

Los pacientes serán asignados al azar al Grupo de tratamiento R o al Grupo T de acuerdo con el Cuadro de aleatorización del tratamiento en el Apéndice F:

• Grupo R: tres inyecciones mensuales iniciales seguidas de inyecciones mensuales de PRN basadas en criterios de retratamiento predefinidos.
• Grupo T: una inyección inicial seguida de inyecciones de PRN cada 3 meses según criterios de retratamiento predefinidos.

Todos los sujetos serán desenmascarados para la asignación de tratamiento.

4.3 TRATAMIENTO DEL ESTUDIO

4.3.1 La Formulación R está formulada como una solución estéril que se llena asépticamente en un vial de vidrio tapado de 2 ml estéril y de un solo uso. Cada vial de un solo uso está diseñado para administrar 0,05 ml de una solución acuosa de ranibizumab de 10 mg/ml con histidina HCl 10 mM, dihidrato de trehalosa al 10 % y polisorbato 20 al 0,01 %, pH 5,5.

T suspensión inyectable 40 mg/mL es un corticoide sintético de un solo uso con acción antiinflamatoria. Cada ml de la suspensión acuosa estéril proporciona 40 mg de acetónido de triamcinolona, ​​con cloruro de sodio para la isotonicidad, carboximetilcelulosa sódica al 0,5 % (p/v) y polisorbato 80 al 0,015 %. También contiene cloruro de potasio, cloruro de calcio (dihidrato), cloruro de magnesio (hexahidrato), acetato de sodio (trihidrato), citrato de sodio (dihidrato) y agua para inyección. Puede haber hidróxido de sodio y ácido clorhídrico para ajustar el pH a un valor objetivo de 6 a 7,5.

4.3.2 Dosificación y administración

a. Dosis Los pacientes en R recibirán 3 inyecciones iniciales mensuales seguidas de PRN mensual. Los pacientes en T recibirán una inyección inicial seguida de inyecciones de PRN cada 3 meses.

Los criterios de retratamiento incluyen empeoramiento clínicamente evidente de CME, combinado con cualquiera de los siguientes:

• Cualquier aumento en el dominio espectral OCT CMT
• Cualquier líquido observable en OCT
• Cualquier fuga/acumulación perifoveal cualitativamente aumentada en FA.

El procedimiento de inyección intravítrea se realizará en condiciones asépticas controladas. Se administrarán 0,5 ml de R mediante inyección intravítrea de 3,0 a 3,5 mm por detrás del limbo quirúrgico en la parte inferior. Se usará una técnica similar para las inyecciones intravítreas T, con dos excepciones: una, se usará una aguja estéril de ½ pulgada de calibre 27 para la inyección intravítrea; y dos, 4 mg T/0,1 ml de volumen se inyectarán por vía intravítrea. Después de la inyección intravítrea, los pacientes serán monitoreados para detectar elevación de la PIO y endoftalmitis. Se indicará a los pacientes que notifiquen sin demora cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis.