Ensaio de Tratamento do Edema Macular Pseudofácico Pseudofácico Agudo: Ranibizumabe Intravítreo Versus Triancinolona Acetonida

1. FUNDO

   1.1 PATOFISIOLOGIA

   Apesar da instrumentação e técnicas aprimoradas para cirurgia de catarata, a incidência de EMC clínica permanece de 1 a 3% após PE/PCIOL não complicada. A EMC continua sendo a causa mais comum de acuidade visual pós-operatória (AV) abaixo do ideal após PE/PCIOL não complicado. 1% de incidência clínica de EMC representa 30.000 novos casos anualmente nos EUA. A EMC clínica é definida como EMC clinicamente evidente, com AV tipicamente 20/40 - 20/200. O teste de diagnóstico pode confirmar EMC por vazamento de FA e aumento de CRT na OCT. Se não for tratada, pode ocorrer degeneração crônica dos fotorreceptores e perda irreversível de AV, mesmo que o edema macular acabe por se resolver.

   1.2 TRATAMENTO DO EDEMA MACULAR PSEUDOFÁCICO CISTÓIDE Várias opções de tratamento para EMC têm sido investigadas, incluindo corticosteroides tópicos, orais, perioculares e intravítreos. Os corticosteróides inibem a fosfolipase A2, inibindo a produção de ácido araquidônico, precursor das vias da lipooxienase (LOX) e da ciclooxigenase (COX). Como os corticosteróides inibem as vias LOX e COX, pode-se esperar que os corticosteróides sejam mais eficazes do que os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) na redução da inflamação. No entanto, os corticosteróides têm efeitos colaterais, incluindo o potencial de aumento da pressão intraocular (PIO) em pacientes suscetíveis e requerem tratamento adicional para o glaucoma secundário. Os AINEs inibem especificamente a COX-2 e, portanto, evitam possíveis complicações dos corticosteroides. Os AINEs podem ser uma boa opção para o tratamento de EMC de pacientes que respondem a corticosteróides. No entanto, o derretimento do estroma da córnea é um efeito colateral potencial raro, mas sério, dos AINEs tópicos.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) E EDEMA MACULAR CISTOIDE PSEUDOFÁCICO Numerosos estudos, como ANCHOR, MARINA e PIER, mostraram que o R reduz efetivamente o vazamento capilar perifoveal e o CMT, quando usado como tratamento para degeneração macular relacionada à idade (DMRI) exsudativa. Os dados BRAVO e CRUISE mostraram redução semelhante no vazamento capilar perifoveal e CMT quando usados ​​como tratamento para oclusões venosas da retina (RVO).

   Até o momento, não há nenhum estudo publicado relatando a eficácia da monoterapia com R para EMC pseudofácica aguda. Este estudo avaliará a monoterapia com R e eliminará qualquer possível efeito de confusão do tratamento anterior ou concomitante com corticosteroides, AINEs ou ambos. As injeções intravítreas de R podem evitar o potencial de elevação da PIO comum com corticosteroides tópicos, perioculares e intravítreos. R também evitaria o derretimento do estroma da córnea, um efeito colateral potencial raro, mas sério, dos AINEs tópicos.

   1.5 EXPERIÊNCIA CLÍNICA COM RANIBIZUMAB R foi estudado em mais de 5.000 indivíduos com DMRI neovascular em vários ensaios clínicos de Fase I, I/II, II, III e IIIb. Eventos adversos graves relacionados ao procedimento de injeção ocorreram em <0,1% das injeções intravítreas, incluindo endoftalmite, descolamento regmatogênico da retina (DR) e catarata traumática iatrogênica. Outros eventos adversos oculares graves observados entre indivíduos tratados com R e ocorrendo em <2% dos indivíduos incluem inflamação intraocular e aumento da PIO. As reações adversas mais comuns (notificadas > 6% mais altas em indivíduos tratados com R do que em indivíduos de controle) foram hemorragia conjuntival, dor ocular, moscas volantes, aumento da PIO e inflamação intraocular. Embora tenha havido uma taxa baixa (<4%) de eventos tromboembólicos arteriais (ATEs) observados nos ensaios clínicos R, existe um risco potencial de ATEs após o uso intravítreo de inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

2. OBJETIVOS Avaliar a segurança e a eficácia do ranibizumabe (R) intravítreo e do acetonido de triancinolona (T) para o tratamento da EMC pseudofácica aguda.

   O objetivo primário do estudo é avaliar a SEGURANÇA de R e T intravítreo para tratamento de EMC pseudofácica aguda, avaliando:

   • Incidência e gravidade de eventos adversos oculares, identificados por exame oftalmológico
   • Incidência e gravidade de outros eventos adversos, identificados por exame físico, relato do paciente e alterações nos sinais vitais

   Os objetivos secundários do estudo são determinar a EFICÁCIA de R e T intravítreo para tratamento de EMC pseudofácica aguda, avaliando:

   • Mudança média no domínio espectral OCT CMT da linha de base (mícrons)
   • Mudança média nas letras ETDRS desde a linha de base (letras)
   • Proporção de pacientes com 3 linhas ou melhor melhoria da letra ETDRS (%)
   • Tempo para melhoria da carta ETDRS de 3 linhas (dias)
   • Número médio de injeções R ou T (#)
   • PIO média (mm Hg)

3. DESENHO DO ESTUDO 3.1 DESCRIÇÃO DO ESTUDO Este é um estudo aberto de Fase I/II avaliando R intravítreo vs. T intravítreo em indivíduos com EMC pseudofácica aguda. Vinte pacientes com EMC aguda após PE/PCIOL sem intercorrências serão randomizados 1:1 para tratamento com R ou T. Os pacientes com R receberão três injeções mensais de R, seguidas de dosagem de PRN. Os pacientes T receberão injeções de PRN a cada 3 meses.

   Os critérios de retratamento incluirão piora clinicamente evidente da EMC, combinada com qualquer um dos seguintes:

   • Qualquer aumento no domínio espectral OCT CMT
   • Qualquer fluido observável na OCT
   • Qualquer vazamento/agrupamento perifoveal qualitativamente aumentado na FA. Os pacientes serão acompanhados mensalmente por 12 meses.

   3.2 LÓGICA PARA O DESENHO DO ESTUDO Até o momento, não há nenhum estudo publicado relatando a eficácia da monoterapia com R para EMC pseudofácica aguda. O estudo proposto eliminaria o possível efeito de confusão do tratamento anterior ou concomitante com esteróides, AINEs ou ambos. As injeções intravítreas de R podem evitar a elevação da PIO comum com injeções tópicas, perioculares e intravítreas de T.

   3.3 MEDIDAS DE RESULTADO

   3.3.1 Medidas de resultados primários

   O objetivo primário do estudo é avaliar a SEGURANÇA de R e T intravítreo para tratamento de EMC pseudofácica aguda, avaliando:

   • Incidência e gravidade de eventos adversos oculares, identificados por exame oftalmológico
   • Incidência e gravidade de outros eventos adversos, identificados por exame físico, relato do paciente e alterações nos sinais vitais

   3.3.2 Medidas de resultados secundários

   Os objetivos secundários do estudo são determinar a EFICÁCIA de R e T intravítreo para tratamento de EMC pseudofácica aguda, avaliando:

   • Mudança média no domínio espectral OCT CMT da linha de base (mícrons)
   • Mudança média nas letras ETDRS desde a linha de base (letras)
   • Proporção de pacientes com 3 linhas ou melhor melhoria da letra ETDRS (%)
   • Tempo para melhoria da carta ETDRS de 3 linhas (dias)
   • Número médio de injeções R ou T (#)
   • PIO média (mm Hg)

   3.4 PLANO DE SEGURANÇA Todos os participantes serão questionados quanto a eventos adversos (EA) sistêmicos. EAs oculares potenciais previstos a partir do conhecimento comum e dados históricos sobre R e T incluem: injeção ocular, dor, secreção, vermelhidão, alterações visuais, moscas volantes, elevação da PIO, reação alérgica, infecção, inflamação, DR, descolamento de coroide, hemorragia vítrea e endoftalmite . Os EAs sistêmicos potenciais incluem e não estão limitados a: acidente vascular cerebral, ataque cardíaco, ataque isquêmico transitório, defeito neurológico isquêmico reversível, elevação da pressão arterial, fraqueza, dor de cabeça, náusea e mal-estar. A incidência de EA será obtida por exame minucioso e consulta de todos os indivíduos. Todos os pacientes serão desmascarados, de modo que quaisquer EAs sejam prontamente aparentes quanto ao medicamento causador. As recomendações de teste e tratamento serão feitas de acordo com o EA específico.

   3.5 CONFORMIDADE COM AS LEIS E REGULAMENTOS Este estudo será conduzido de acordo com as Boas Práticas Clínicas (GCPs) da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e com os requisitos éticos e legais locais.

4. MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 ASSUNTOS

4.1.1 Seleção de Indivíduos Serão inscritos 20 indivíduos de um único local. Os indivíduos elegíveis terão recebido consentimento informado.

4.1.2 Critérios de Inclusão

Os indivíduos serão elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir as avaliações do estudo durante toda a duração do estudo
• Idade > 18 anos
• Indivíduos virgens de tratamento com histórico de PE/CEIOL não complicado dentro de 3 meses após o encaminhamento para tratamento e diagnóstico de EMC secundária a PE/CEIOL dentro de 1 mês após o encaminhamento para tratamento.
• VA 20/40 melhor corrigido - 20/400.
• Domínio espectral OCT CMT > 300 mícrons
• Indivíduos virgens de tratamento com história de cirurgia de catarata não complicada dentro de 12 meses após o encaminhamento para tratamento e diagnóstico de EMC secundária à cirurgia de catarata dentro de 12 meses após o encaminhamento para tratamento.
• Os pacientes que receberam corticosteroides tópicos pré ou pós-operatórios e/ou AINEs terão que descontinuar tais medicamentos por pelo menos 2-4 semanas antes de entrar neste estudo.
• ETDRS VA melhor corrigido de 20/40 - 20/400.
• Espessura retiniana central OCT de domínio espectral > 300 mícrons.

4.1.3 Critérios de Exclusão

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:

• Retinopatia diabética (RD) pior que RDNP moderada
• Edema macular associado à RD
• Doenças oculares que causam diminuição da AV do olho em estudo, por ex. AMD ou RD
• História de alergia ao corante FA
• História da cirurgia de glaucoma
• Conjuntivite ativa, ceratite, esclerite ou endoftalmite em qualquer um dos olhos
• Uso concomitante de agentes anti-VEGF sistêmicos
• Recebeu qualquer outro medicamento experimental dentro de 12 semanas antes da inscrição
• Atualmente em tratamento para infecção sistêmica ativa
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou acompanhamento
• Tem uma condição que impediria a participação no estudo (por exemplo, abuso de drogas)
• Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação
• Mulheres na pré-menopausa que não usam métodos contraceptivos adequados
• Qualquer condição que represente um perigo para o sujeito se R ou T forem dados
• Participação em outro ensaio clínico simultâneo

4.2 MÉTODO DE ATRIBUIÇÃO DE TRATAMENTO

Os pacientes serão randomizados para tratamento Grupo R ou Grupo T de acordo com a Tabela de Randomização de Tratamento no Apêndice F:

• Grupo R: Três injeções mensais iniciais seguidas de injeções mensais de PRN com base em critérios de retratamento pré-definidos.
• Grupo T: Uma injeção inicial seguida de injeções de PRN a cada 3 meses com base em critérios de retratamento pré-definidos.

Todos os sujeitos serão desmascarados para a designação de tratamento.

4.3 TRATAMENTO DO ESTUDO

4.3.1 A Formulação R é formulada como uma solução estéril preenchida assepticamente em um frasco de vidro rolhado de 2 mL estéril de uso único. Cada frasco de uso único é projetado para fornecer 0,05 mL de solução aquosa de ranibizumabe 10 mg/mL com 10 mM de histidina HCl, 10% de trealose di-hidratada e 0,01% de polissorbato 20, pH 5,5.

T suspensão injetável 40 mg/mL é um corticosteroide sintético de uso único com ação anti-inflamatória. Cada mL da suspensão aquosa estéril fornece 40 mg de acetonido de triancinolona, ​​com cloreto de sódio para isotonicidade, 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose sódica e 0,015% de polissorbato 80. Também contém cloreto de potássio, cloreto de cálcio (di-hidratado), cloreto de magnésio (hexa-hidratado), acetato de sódio (tri-hidratado), citrato de sódio (di-hidratado) e água para preparações injetáveis. Hidróxido de sódio e ácido clorídrico podem estar presentes para ajustar o pH a um valor alvo de 6 a 7,5.

4.3.2 Dosagem e Administração

a. Dosagem Os pacientes em R receberão 3 injeções iniciais mensais, seguidas de PRN mensal. Os pacientes em T receberão uma injeção inicial seguida de injeções de PRN a cada 3 meses.

Os critérios de retratamento incluem piora clinicamente evidente da EMC, combinada com qualquer um dos seguintes:

• Qualquer aumento no domínio espectral OCT CMT
• Qualquer fluido observável na OCT
• Qualquer vazamento/agrupamento perifoveal qualitativamente aumentado na FA.

O procedimento de injeção intravítrea será realizado sob condições assépticas controladas. 0,5 mL de R será administrado por injeção intravítrea 3,0 a 3,5 mm posterior ao limbo cirúrgico inferiormente. Técnica semelhante será usada para injeções intravítreas de T, com duas exceções: uma, uma agulha estéril calibre 27 de ½ polegada será usada para a injeção intravítrea; e dois, 4 mg T/0,1 mL de volume serão injetados por via intravítrea. Após a injeção intravítrea, os pacientes serão monitorados quanto à elevação da PIO e endoftalmite. Os pacientes serão instruídos a relatar quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite sem demora.