Las consecuencias funcionales de la eliminación de CTNS para el receptor TRPV1 en pacientes con cistinosis
La cistinosis es un raro trastorno autosómico recesivo, caracterizado por la acumulación anormal de cistina en los lisosomas. La cistinosis es causada principalmente por mutaciones en el gen de la cistinosina (CTNS). La principal mutación, que está presente en casi el 50% de los pacientes con cistinosis, es una deleción de 57 kb. Esta deleción elimina los primeros 9 exones y una parte del exón 10 del gen CTNS. El exón 10 del gen CTNS es una región 5' corriente arriba que codifica para el gen CARKL y también para los dos primeros exones no codificantes del gen miembro 1 de la subfamilia vaniloide del canal de potencial receptor transitorio (TRPV1).
TRPV1 pertenece a la superfamilia de canales catiónicos de potencial receptor transitorio (TRP). TRPV1 se expresa principalmente en los nervios sensoriales y se activa con el calor (>43 °C) y una amplia variedad de estímulos químicos. Uno de estos estímulos químicos es la capsaicina, el ingrediente picante de los chiles picantes. Se sabe que el efecto de la unión del ligando exógeno capsaicina con el receptor TRPV1 provoca la liberación de una serie de sustancias bioactivas, incluido el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Estas sustancias, a su vez, actúan sobre las células diana del tejido circundante, como los mastocitos, las células inmunitarias y las células del músculo liso vascular. La respuesta resultante se caracteriza por enrojecimiento y calor (secundario a la vasodilatación), hinchazón (secundaria a la extravasación de plasma) y alodinia (es decir, hipersensibilidad al calor y al tacto secundaria a alteraciones en la excitabilidad de las neuronas sensoriales primarias).
El presente estudio quiere probar las siguientes hipótesis:
(i) La respuesta DBF a la capsaicina aplicada tópicamente se reduce en pacientes con cistinosis, en comparación con sujetos de control emparejados.
(ii) La respuesta de sensibilidad de la piel después de la aplicación tópica de capsaicina disminuye en pacientes con cistinosis, en comparación con sujetos de control emparejados.
(iii) La sensibilidad a la temperatura disminuye en pacientes con cistinosis, en comparación con sujetos de control emparejados.
Descripción general del estudio
Estado
Estado
Condiciones
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Inscripción
Fase
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Vlaams-Brabant
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Leuven, Vlaams-Brabant, Bélgica, 3000
- Centre for Clinical Pharmacology, UZ Leuven
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Solo controles sanos: el sujeto goza de buena salud, según el historial médico y el examen físico
- Sujetos blancos (caucásicos) masculinos o femeninos, de edad > o = 8 años.
- El sujeto es capaz y está dispuesto a dar su consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Cualquier anormalidad de la piel que pueda interferir con las evaluaciones del estudio.
- Crecimiento excesivo de vello en la superficie volar del antebrazo.
- Bronceado excesivo (cualquier exposición a la luz solar o una cama de bronceado que podría causar una reacción de quemadura solar) durante todo el estudio e incapaz de cubrir los antebrazos durante las 24 horas anteriores al período del estudio.
- Sujeto utilizando tratamientos tópicos en el antebrazo.
- Antecedentes de sensibilidad a los frutos de las plantas de capsicum (p. pimientos picantes).
- Cualquier situación que pueda comprometer el estudio, incluida una previsible falta de cooperación por parte del voluntario.
- El sujeto femenino está embarazada o amamantando.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Número de brazos
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazoGrupo de participantes/brazo |
Intervención / TratamientoIntervención / Tratamiento |
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Otro: Voluntarios sanos
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Durante el período de estudio (Día 1), en cada sujeto se colocarán 3 juntas tóricas de goma de 10 mm (8 mm de diámetro interior) igualmente espaciadas (distancia mínima de 4 cm) en la superficie palmar del antebrazo. El anillo más proximal (es decir, al menos 15 cm proximal del pliegue de la muñeca) se denomina anillo número 1; el anillo más distal se denomina anillo número 3; en el medio está el anillo número 2. En el anillo número 1 y 2, los sujetos recibirán una dosis tópica de 1000 µg/20 µL de capsaicina (simple ciego). El cambio en el flujo sanguíneo dérmico inducido por la capsaicina se medirá con imágenes láser Doppler. Durante el período de estudio (Día 1), en cada sujeto se colocarán 3 juntas tóricas de goma de 10 mm (8 mm de diámetro interior) igualmente espaciadas (distancia mínima de 4 cm) en la superficie palmar del antebrazo. El anillo más proximal (es decir, al menos 15 cm proximal del pliegue de la muñeca) se denomina anillo número 1; el anillo más distal se denomina anillo número 3; en el medio está el anillo número 2. En el anillo número 3, los sujetos recibirán una dosis tópica de placebo (simple ciego). El cambio en el flujo sanguíneo dérmico inducido por el placebo se medirá con imágenes con láser Doppler.
Se utilizarán filamentos de Von Frey para medir la detección mecánica y el umbral del dolor de los voluntarios.
Los filamentos de Von Frey se aplicarán en el punto superior de capsaicina en orden secuencial.
Se le pedirá al sujeto que indique cuándo siente la aplicación de los filamentos de Von Frey y cuándo le duele.
La sensibilidad a la temperatura (umbral de detección y dolor) se determinará mediante la estimulación térmica avanzada.
Se colocará un termodo en la mano del voluntario con una temperatura de referencia de 32 °C.
El termodo se calentará y enfriará a una velocidad de 1 °C/segundo y se le pedirá al voluntario que haga clic en el mouse de la computadora cuando sienta el cambio de temperatura y cuando le duela.
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Otro: Pacientes con cistinosis
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Durante el período de estudio (Día 1), en cada sujeto se colocarán 3 juntas tóricas de goma de 10 mm (8 mm de diámetro interior) igualmente espaciadas (distancia mínima de 4 cm) en la superficie palmar del antebrazo. El anillo más proximal (es decir, al menos 15 cm proximal del pliegue de la muñeca) se denomina anillo número 1; el anillo más distal se denomina anillo número 3; en el medio está el anillo número 2. En el anillo número 1 y 2, los sujetos recibirán una dosis tópica de 1000 µg/20 µL de capsaicina (simple ciego). El cambio en el flujo sanguíneo dérmico inducido por la capsaicina se medirá con imágenes láser Doppler. Durante el período de estudio (Día 1), en cada sujeto se colocarán 3 juntas tóricas de goma de 10 mm (8 mm de diámetro interior) igualmente espaciadas (distancia mínima de 4 cm) en la superficie palmar del antebrazo. El anillo más proximal (es decir, al menos 15 cm proximal del pliegue de la muñeca) se denomina anillo número 1; el anillo más distal se denomina anillo número 3; en el medio está el anillo número 2. En el anillo número 3, los sujetos recibirán una dosis tópica de placebo (simple ciego). El cambio en el flujo sanguíneo dérmico inducido por el placebo se medirá con imágenes con láser Doppler.
Se utilizarán filamentos de Von Frey para medir la detección mecánica y el umbral del dolor de los voluntarios.
Los filamentos de Von Frey se aplicarán en el punto superior de capsaicina en orden secuencial.
Se le pedirá al sujeto que indique cuándo siente la aplicación de los filamentos de Von Frey y cuándo le duele.
La sensibilidad a la temperatura (umbral de detección y dolor) se determinará mediante la estimulación térmica avanzada.
Se colocará un termodo en la mano del voluntario con una temperatura de referencia de 32 °C.
El termodo se calentará y enfriará a una velocidad de 1 °C/segundo y se le pedirá al voluntario que haga clic en el mouse de la computadora cuando sienta el cambio de temperatura y cuando le duela.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el valor inicial de la respuesta del flujo sanguíneo dérmico a la aplicación tópica de capsaicina a los 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos, medido con imágenes con láser Doppler y expresado en % de cambio respecto al valor inicial
Periodo de tiempo: Día 1 al inicio y 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la aplicación de capsaicina
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Al inicio del estudio y cada 10 minutos durante 60 minutos después de la aplicación de capsaicina.
La medición de DBF se realizará mediante un escáner láser Doppler (PIM III Perimed).
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Día 1 al inicio y 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la aplicación de capsaicina
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Medidas de resultado secundarias
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio de la respuesta de sensibilidad de la piel después de la aplicación tópica de capsaicina a los 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos, medida con la escala de calificación numérica y la sensibilidad de la piel a la estimulación mecánica, medida con filamentos de Von Frey.
Periodo de tiempo: Día 1 al inicio y 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la aplicación de capsaicina
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Al inicio del estudio y cada 10 minutos durante los 60 minutos posteriores a la aplicación de capsaicina, la sensibilidad de la piel a la capsaicina se medirá mediante la escala de calificación numérica (NRS) -11.
La sensibilidad de la piel a la estimulación mecánica se evaluará utilizando filamentos de Von Frey después de realizar las mediciones de DBF.
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Día 1 al inicio y 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la aplicación de capsaicina
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Sensibilidad a la temperatura (umbral de detección y dolor), medida con estimulación Térmica Avanzada y expresada en grados Celsius.
Periodo de tiempo: Día 1
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La sensibilidad a la temperatura se medirá utilizando estimulación térmica avanzada (ATS) (Pathway ATS Medoc) después de realizar las mediciones de DBF.
Se colocará un termodo en la mano del voluntario con una temperatura de referencia de 32 °C.
El termodo se calentará y enfriará con 1°C/segundo y se le pedirá a los voluntarios que hagan clic en el ratón de la computadora cuando detecte el cambio de temperatura y cuando le duela.
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Día 1
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- CCP13-3302-CYST
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