Ensayo de cribado de nivolumab con radioterapia corporal estereotáctica guiada por imágenes (SBRT) frente a nivolumab solo en pacientes con carcinoma metastásico de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado
• Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otras obligaciones del estudio.
• Población objetivo
• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• HNSCC metastásico confirmado histológicamente, incluidas las histologías de tipo I-III de la nasofaringe de la OMS; los pacientes pueden tener enfermedad locorregional simultánea. No se requiere revisión de biopsia central en MSKCC.

• Los sujetos deben tener al menos dos lesiones:

  • Al menos una lesión debe ser susceptible de irradiación de manera segura y probablemente cumpla con los criterios delineados en la Sección 9.2.1 a juicio del oncólogo radioterápico tratante. Esta puede ser una lesión que se irradió previamente, siempre que la radiación anterior haya sido al menos 6 meses antes de la primera fracción proyectada de SBRT y siempre que se cumplan las restricciones de dosis de reirradiación que se describen en el apéndice.
  • Una lesión separada, que no se debe irradiar, medible por TC o RM según los criterios RECIST 1.1.
• Un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o un mínimo de 3 portaobjetos sin teñir de muestra tumoral obtenida mediante biopsia por escisión, incisión o con aguja gruesa de una lesión metastásica o recurrente locorregional. No es necesario obtener una nueva biopsia de referencia para los fines del estudio. Si no están disponibles 3 no teñidos de una lesión metastásica o locorregional recurrente, con el permiso del PI, se acepta tejido tumoral FFPE del sitio de la enfermedad primaria en el momento del diagnóstico original.
• Para lesiones primarias de orofaringe o nasofaringe, se requiere documentación del estado viral (p. subtipo de VPH de alto riesgo PCR, p16 IHC, HPV ISH, EBER, etc.). Las pruebas realizadas en muestras de tumores primarios desde la fecha del diagnóstico inicial en instituciones externas son suficientes para cumplir con este criterio.
• La radioterapia paliativa o curativa previa debe completarse al menos 14 días antes de la aleatorización.
• Las dosis inmunosupresoras de medicación sistémica, como esteroides o esteroides tópicos absorbidos (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) deben suspenderse al menos 14 días antes de la administración de Nivolumab.
• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios (utilizando CTCAE v4.0) y deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización:
• WBC ≥ 2 K/microlitro
• Neutrófilos ≥ 1,5 ;K/microlitro
• Plaquetas ≥ 100 K/microlitro
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/decilitro
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

• CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL

  • Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL
• AST/ALT ≤ 3 x LSN
• Bilirrubina total <1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg/decilitro) Los niveles de calcio deben normalizarse y mantenerse dentro de los límites normales para ingresar al estudio y durante el tratamiento.
• Los sujetos con un magnesio inicial <0,5 mmol/litro (1,2 mg/decilitro) pueden recibir suplementos correctivos de magnesio, pero deben continuar recibiendo una infusión semanal profiláctica de magnesio y/o suplementos orales de magnesio.
• Los sujetos deben tener una saturación de O2 de referencia en reposo por oximetría de pulso de >=92 % en reposo.
• Estado reproductivo
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con Nivolumab más 5 semividas más 30 días para un total de 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben Nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
• Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.
• Los hombres y mujeres azoospérmicos en edad fértil que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, todavía deben hacerse una prueba de embarazo.
• Aprobación de seguro
• Se debe obtener la aprobación del seguro para SBRT antes de la aleatorización

Criterio de exclusión:

• Excepciones de enfermedades objetivo
• No se permiten metástasis cerebrales activas (metástasis cerebrales no tratadas o crecimiento en imágenes como se define a continuación) o enfermedad leptomeníngea. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por IRM (o TC si la IRM está contraindicada) durante al menos 8 semanas después de que se complete el tratamiento para estas metástasis y dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
• No se permiten histologías no escamosas confirmadas histológicamente; se hace una excepción para las histologías de nasofaringe tipo I-III de la OMS.
• Historial Médico y Enfermedades Concurrentes:
• Cualquier trastorno médico que, en opinión del investigador, podría aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Neoplasia maligna activa previa en los 3 años anteriores, excepto cánceres curables localmente, como cáncer de piel basal o escamoso, vejiga superficial, cáncer de próstata de bajo riesgo, cáncer de mama o cáncer de cuello uterino. Si había otra neoplasia maligna activa en los 3 años anteriores, la inscripción requiere la aprobación de un investigador principal.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Deben excluirse los sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Debido a que existe la posibilidad de toxicidad hepática con Nivolumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene Nivolumab.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• NB: los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos anti-CTLA-4 son elegibles asumiendo que dicha terapia se interrumpió dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
• Tratamiento con quimioterapia, radioterapia, productos biológicos para el cáncer o terapia de investigación dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.
• Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio
• Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C que indica infección aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o SIDA conocido.
• Cualquier anomalía de laboratorio de grado 4.
• Alergias y reacciones adversas a medicamentos
• Antecedentes de alergia a los componentes de Nivolumab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Tratamientos Prohibidos o Restringidos
• Los siguientes medicamentos están prohibidos durante el estudio:
• Agentes inmunosupresores (excepto para tratar un evento adverso relacionado con el medicamento).
• Corticosteroides sistémicos > 10 mg diarios de equivalente de prednisona excepto por la exclusión descrita en los párrafos siguientes.
• Cualquier quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o agentes en investigación concurrentes para el tratamiento del cáncer.