Saxenda® en pacientes obesos o con sobrepeso con trastorno bipolar estable (iniciado por el investigador)

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO:

La obesidad es común entre las personas con enfermedad mental grave (SMI), especialmente aquellas con trastorno bipolar (TP) (1-5). Se estima que el 45-55% de las personas con SMI son obesas, lo que hace que la obesidad sea 1,5-2 veces más común entre las personas con SMI que entre la población general. De hecho, en un ensayo de litio pragmático reciente realizado en BP, el 69% de los sujetos tenían sobrepeso u obesidad. Aunque se desconoce el mecanismo preciso que subyace a la relación entre la obesidad y la SMI, se cree que es multifactorial e involucra factores genéticos, características intrínsecas de la SMI (por ejemplo, comer en exceso, malas elecciones dietéticas, estilo de vida sedentario y desregulación del sueño) y el peso ganando los efectos de la mayoría de los medicamentos psicotrópicos utilizados para tratar SMI.

Es importante destacar que se cree que la obesidad contribuye a la mortalidad elevada bien documentada por enfermedad cardiovascular (CVD) entre las personas con BP. Por lo tanto, la reducción de peso en personas obesas con PA podría ser importante para reducir su morbilidad y mortalidad por ECV y otras afecciones relacionadas con la obesidad (p. ej., diabetes y síndrome metabólico). Por el contrario, la presencia de obesidad en pacientes con BP se asocia con un curso más severo de la enfermedad, una menor calidad de vida relacionada con la salud (18), reducciones en los volúmenes gris y blanco del cerebro (19, 20) y falta de adherencia a los tratamientos. medicamentos antipsicóticos. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que el tratamiento exitoso de la obesidad en personas con PA podría beneficiar tanto la salud mental como la física. Por lo tanto, es imperativo que la obesidad sea un foco de tratamiento en las personas con PA.

Los programas conductuales integrales de control del peso han demostrado cierta eficacia para la obesidad en pacientes con SMI, pero la pérdida de peso es modesta en el mejor de los casos y dichos programas son difíciles de implementar y no están ampliamente disponibles. Se ha demostrado que varios medicamentos mitigan el aumento de peso inducido por psicotrópicos, en particular la metformina y el topiramato, pero muchos pacientes no responden a estos agentes o no pueden tolerarlos. Es importante destacar que la eficacia y la seguridad de los nuevos agentes para bajar de peso disponibles no se han evaluado en personas con SMI.

En diciembre de 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó la inyección subcutánea [sc] de 3 mg/día de liraglutida [origen ADNr] (Saxenda®) como una opción de tratamiento para el control crónico del peso en personas con obesidad. El medicamento está aprobado para su uso en adultos con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más (obesidad) o adultos con un IMC de 27 o más (sobrepeso) que tienen al menos una afección comórbida relacionada con el peso, como hipertensión, tipo 2 diabetes, o dislipidemia, en combinación con una dieta baja en calorías y aumento de la actividad física. La liraglutida es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Saxenda® y Victoza® contienen el mismo ingrediente activo (liraglutida) en diferentes dosis (3 mg y 1,8 mg, respectivamente). Sin embargo, a diferencia de Victoza®, Saxenda® no está indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Saxenda® para el tratamiento de la diabetes.

Varias líneas de evidencia sugieren que la liraglutida 3,0 mg sc inyectable (Saxenda®), en combinación con una dieta baja en calorías y mayor actividad física, sería un tratamiento útil para perder peso en pacientes con PA que tienen sobrepeso u obesidad.

Primero, el GLP-1 es un péptido intestinal/cerebral que es secretado por las células L enteroendocrinas de la mucosa intestinal en respuesta y en proporción a la estimulación de nutrientes del intestino, y que suprime la ingesta de alimentos al actuar sobre los receptores en áreas clave del cerebro que regulan la energía. equilibrio (p. ej., hipotálamo y rombencéfalo) (34-37). En humanos, la administración de GLP-1 reduce la ingesta de alimentos y aumenta la saciedad de forma dependiente de la dosis (37). Se cree que la obesidad en personas con BP, así como el aumento de peso inducido por psicotrópicos, se debe en parte a una mayor ingesta de alimentos (2). Por lo tanto, es posible que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida disminuya la ingesta de alimentos en pacientes obesos con PA, reduciendo así el peso corporal.

En segundo lugar, los hallazgos clínicos y preclínicos preliminares sugieren que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida puede ser eficaz para el aumento de peso inducido por antipsicóticos y la obesidad inducida por antipsicóticos (38). Por lo tanto, se ha demostrado que la liraglutida produce pérdida de peso en modelos animales de aumento de peso inducido por olanzapina. En uno de estos estudios, la liraglutida también produjo efectos similares a los antidepresivos. (De hecho, otros estudios en animales sugieren que la liraglutida puede tener propiedades antipsicóticas. En el único caso publicado de uso de liraglutida en una paciente con TMG, una mujer obesa (IMC 33,5=mg/kg2) de 60 años con esquizofrenia tratada con clozapina, liraglutida (1,8 mg/día) produjo una pérdida de peso sostenida de 7,7 kg (una reducción del peso corporal del 8,7 %) durante dos años. La liraglutida fue bien tolerada y no hubo eventos adversos psiquiátricos (es decir, la esquizofrenia del paciente se mantuvo estable). En nuestro propio centro hemos tratado a una mujer de 32 años con trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar y obesidad (IMC=36 mg/kg2) recibiendo un antipsicótico depot y dos orales con liraglutida 3,0 mg sc inyectable y, hasta la fecha, ha perdido 7,5 kg (una reducción del peso corporal del 8,3 %) en un período de 4 meses. Ella informa que la inyección sc de liraglutida de 3,0 mg ha reducido su hambre y ha mejorado su saciedad. Ha tolerado bien la inyección de liraglutida 3,0 mg sc y no ha tenido dificultades para aplicarse las inyecciones, sus síntomas psicológicos se han mantenido estables y no ha habido efectos psiquiátricos adversos. De hecho, su discinesia tardía leve ha mejorado mucho

En tercer lugar, en relación con otros agentes para la pérdida de peso, la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida tiene un perfil favorable de eventos adversos psiquiátricos y cardiovasculares. Con respecto a los eventos psiquiátricos, en los ensayos clínicos pivotales de liraglutida 3,0 mg sc inyectables, 6 (0,2 %) de 3384 pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg sc inyectables tuvieron ideación suicida (uno de estos individuos hizo un intento de suicidio) en comparación con ninguno de los 1941 tratados con placebo. -pacientes tratados. Además, el 2,4 % de los que recibieron la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida tuvieron insomnio y el 2,0 % ansiedad, en comparación con el 1,7 % y el 1,6 %, respectivamente, de los que recibieron placebo. Por el contrario, la lorcaserina (Belviq®) se asoció con euforia (0,2 % frente a < 0,1 % para el placebo) y está contraindicada en pacientes que reciben medicamentos serotoninérgicos (y muchos psicotrópicos mejoran la función de la serotonina). La combinación de fenermina/topiramato (Qsymia®), en la dosis más alta aprobada, se asoció con insomnio (11,1 % frente a 5,8 % para placebo), depresión/problemas del estado de ánimo (7,6 % frente a 3,4 % para placebo) y ansiedad (7,9 % frente a 2,6 % % para placebo). Además, uno de los componentes de Qsymia®, el topiramato, está asociado con tendencias suicidas. La combinación de bupropión/naltrexona (Contrave®), en la dosis más alta recomendada, se asoció con insomnio (9,2 % frente a 5,9 % para placebo), ansiedad (4,2 % frente a 2,8 % para placebo) e irritabilidad (2,6 % frente a 1,8 % para placebo) . Además, hay informes de componentes de estos últimos medicamentos (p. ej., fentermina y bupropión) que causan eventos psiquiátricos adversos graves, como manía y psicosis. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida puede ser el menos probable de estos medicamentos para el control del peso de exacerbar los síntomas psiquiátricos en personas con PA. De hecho, se ha informado que los análogos de GLP-1 producen un mayor bienestar en pacientes con diabetes.

En conjunto, estos datos respaldan la hipótesis de que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida reducirá el peso corporal y mejorará las variables metabólicas en pacientes obesos o con sobrepeso con PA sin empeorar los síntomas psiquiátricos. Predecimos que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida mostrará una mayor eficacia en comparación con el placebo para disminuir el peso corporal en pacientes con PA que son obesos o tienen sobrepeso. Para probar esta hipótesis, llevaremos a cabo un ensayo clínico de 2 brazos, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos, en un solo centro, de liraglutida 3,0 mg sc inyectable en 60 pacientes ambulatorios obesos o con sobrepeso y con PA estable. Hemos elegido BP en lugar de otro SMI porque es el SMI más común (más común que la esquizofrenia o el trastorno esquizoafectivo) y tiene una asociación particularmente fuerte con la obesidad.

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN

Hipótesis del estudio (es):

La pregunta central de la investigación es si la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida es eficaz para reducir el peso corporal en pacientes con presión arterial obesos o con sobrepeso. Presumimos que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida será un tratamiento eficaz, seguro y bien tolerado para la pérdida de peso en pacientes obesos o con sobrepeso con PA estable. Predecimos que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida mostrará una mayor eficacia en comparación con el placebo para disminuir el peso corporal en pacientes con PA que tienen sobrepeso u obesidad sin aumentar los eventos adversos psiquiátricos. También predecimos que la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida producirá un mayor porcentaje de pacientes que perderán ≥ 5 % del peso corporal inicial y mejorarán el IMC, la circunferencia de la cintura, los niveles de lípidos y glucosa en ayunas, los niveles de HgA1c y las medidas de psicopatología alimentaria.

Puntos finales:

El criterio principal de valoración será el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio (semana 0) hasta la semana 40/terminación anticipada (ET) (consulte la Tabla 1 para ver un programa de evaluaciones). Los criterios de valoración secundarios incluirán la proporción de participantes que pierden ≥ 5 % del peso corporal inicial y el cambio desde el inicio en el peso corporal (kg), el IMC, la circunferencia de la cintura y las variables metabólicas (lípidos y glucosa en ayunas y niveles de HgA1c). Los criterios de valoración secundarios exploratorios serán el cambio desde el inicio en la psicopatología alimentaria, evaluada con el Cuestionario alimentario de tres factores (TFEQ) y la Escala de alimentación compulsiva (BES). Los criterios de valoración de seguridad evaluados en cada visita del estudio serán el examen del estado mental, las escalas administradas clínicamente que evalúan la psicopatología (escala CGI-BP [subescalas de gravedad y mejora], YMRS, MADRS y CSSRS), los signos vitales y los eventos adversos determinados por criterios clínicos. entrevista. Se obtendrán pruebas de laboratorio y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones en la selección, semana 8, semana 16/ET y semana 40/ET. El cumplimiento se evaluará en cada visita con la inspección de las plumas multidosis devueltas. Las posibles interacciones entre la liraglutida y los medicamentos psiquiátricos se controlarán y registrarán en el formulario de Interacción potencial entre medicamentos (consulte la página 28).

Tipo de estudio:

Este es un estudio de eficacia y seguridad de dosis fija, de dos brazos, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo, de un solo centro, con 3 fases: un período de selección de 3 a 27 días; un período de tratamiento aleatorizado, doble ciego de 40 semanas (4 semanas de titulación de dosis y 36 semanas de mantenimiento de dosis); y un período de seguimiento (suspensión del fármaco) de 1 semana. El objetivo de la fase de tratamiento ciego de 40 semanas es establecer la eficacia de la inyección sc de 3,0 mg de liraglutida para la pérdida de peso en pacientes obesos con PA estable.

Población de estudio:

Esperamos examinar a unos 90 sujetos para aleatorizar a 60 sujetos en una proporción de 1:1 a fármaco o placebo. Los pacientes serán reclutados del Lindner Center of HOPE, Mason, OH, un afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati. Los pacientes serán reclutados por referencia médica y publicidad.

Los participantes incluirán 60 pacientes ambulatorios con un diagnóstico DSM-5 de PA estable, obesos o con sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso y que han estado recibiendo un régimen psicotrópico estable durante los últimos tres meses. Las comorbilidades relacionadas con el peso que se incluirán serán la hipertensión arterial, la diabetes tipo 2 y la dislipemia. Los medicamentos psicotrópicos permitidos para la PA incluirán estabilizadores del estado de ánimo (litio, valproato y lamotrigina), antipsicóticos (asenapina, aripiprazol, cariprazina, clorpromazina, clozapina, haloperidol, loxapina, olanzapina, paliperidona, perfenazina, quetiapina, resperidona, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona ), antidepresivos y ansiolíticos (benzodiazepinas, gabapentina o pregabalina y buspirona). La PA estable se definirá operativamente como una puntuación de CGI-BP-Severity de 1 a 3 (1 = normal, nada en absoluto; 2 = limítrofe con enfermedad mental; 3 = enfermedad leve); una puntuación YMRS ≤12; una puntuación MADRS ≤19, y la ausencia de tendencias suicidas y psicosis clínicamente significativas. Los participantes deben tener entre 18 y 65 años de edad, ser capaces de dar su consentimiento informado y, si son mujeres, ser posmenopáusicas, incapaces quirúrgicamente de tener hijos o practicar métodos anticonceptivos médicamente aceptables (p. ej., método hormonal, dispositivo intrauterino) para al menos 1 mes antes del ingreso al estudio y durante todo el estudio. Los criterios de exclusión incluyen sujetos con un diagnóstico de por vida del Eje I del DSM-5 de demencia, un trastorno psicótico o depresivo, o un trastorno por consumo de sustancias en los últimos tres meses; aquellos con características psicóticas clínicamente significativas o ideación suicida; aquellos con enfermedades médicas generales graves o inestables; aquellos con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2; aquellos que son alérgicos o que han demostrado hipersensibilidad a la inyección sc de liraglutida 3,0 mg o cualquiera de sus componentes; y mujeres que están embarazadas, amamantando o que intentan quedar embarazadas. Los criterios de entrada específicos se enumeran a continuación.