Saxenda® u pacjentów otyłych lub z nadwagą ze stabilną chorobą afektywną dwubiegunową (inicjowany przez badacza)

TŁO I ZNACZENIE:

Otyłość jest powszechna wśród osób z ciężkimi chorobami psychicznymi (SMI), zwłaszcza z chorobą afektywną dwubiegunową (BP) (1-5). Szacuje się, że 45-55% osób z SMI jest otyłych, co powoduje, że otyłość jest 1,5-2 razy częstsza wśród osób z SMI niż w populacji ogólnej. Rzeczywiście, w niedawnym pragmatycznym badaniu litu przeprowadzonym w BP, 69% badanych miało nadwagę lub otyłość. Chociaż dokładny mechanizm leżący u podstaw związku między otyłością a SMI nie jest znany, uważa się, że jest on wieloczynnikowy, obejmujący czynniki genetyczne, wewnętrzne cechy SMI (np. uzyskanie efektów działania większości leków psychotropowych stosowanych w leczeniu SMI.

Co ważne, uważa się, że otyłość przyczynia się do dobrze udokumentowanej podwyższonej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CVD) wśród osób z BP. Zatem zmniejszenie masy ciała u otyłych osób z BP może być ważne dla zmniejszenia ich chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu krążenia i innych schorzeń związanych z otyłością (np. cukrzyca i zespół metaboliczny). I odwrotnie, obecność otyłości u pacjentów z BP wiąże się z cięższym przebiegiem choroby, niższą jakością życia związaną ze zdrowiem (18), zmniejszeniem szarej i białej objętości mózgu (19, 20) oraz nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich. leki przeciwpsychotyczne. Rzeczywiście, wysunięto hipotezę, że skuteczne leczenie otyłości u osób z BP może korzystnie wpływać zarówno na zdrowie psychiczne, jak i fizyczne. Dlatego konieczne jest, aby otyłość była głównym celem leczenia osób z BP.

Kompleksowe behawioralne programy zarządzania wagą wykazały pewną skuteczność w przypadku otyłości u pacjentów z SMI, ale utrata masy ciała jest w najlepszym razie niewielka, a takie programy są trudne do wdrożenia i nie są powszechnie dostępne. Wykazano, że kilka leków, zwłaszcza metformina i topiramat, łagodzi przyrost masy ciała wywołany psychotropami, ale wielu pacjentów albo nie reaguje na te leki, albo ich nie toleruje. Co ważne, skuteczność i bezpieczeństwo nowo dostępnych środków odchudzających nie zostały ocenione u osób z SMI.

W grudniu 2014 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła liraglutyd [pochodzący z rDNA] w dawce 3 mg/dobę we wstrzyknięciu podskórnym (sc) (Saxenda®) jako opcję leczenia przewlekłej kontroli masy ciała u osób z otyłością. Lek jest dopuszczony do stosowania u osób dorosłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 30 lub większym (otyłość) lub z BMI 27 lub większym (nadwaga), u których występuje co najmniej jedna choroba współistniejąca związana z masą ciała, taka jak nadciśnienie, 2 cukrzyca, czyli dyslipidemia, w połączeniu z dietą o obniżonej kaloryczności i zwiększoną aktywnością fizyczną. Liraglutyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Saxenda® i Victoza® zawierają ten sam składnik aktywny (liraglutyd) w różnych dawkach (odpowiednio 3 mg i 1,8 mg). Jednak w przeciwieństwie do Victoza®, Saxenda® nie jest wskazana w leczeniu cukrzycy typu 2, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności Saxenda® w leczeniu cukrzycy.

Kilka linii dowodów sugeruje, że liraglutyd w dawce 3,0 mg iniekcje sc (Saxenda®), w połączeniu z dietą o obniżonej kaloryczności i zwiększoną aktywnością fizyczną, byłby użytecznym sposobem leczenia utraty wagi u pacjentów z BP z nadwagą lub otyłością.

Po pierwsze, GLP-1 jest peptydem jelitowo-mózgowym, który jest wydzielany z enteroendokrynowych komórek L błony śluzowej jelit w odpowiedzi i proporcjonalnie do stymulacji jelit przez składniki odżywcze, i który hamuje przyjmowanie pokarmu, działając na receptory w kluczowych obszarach mózgu, które regulują energię równowagę (np. podwzgórze i tyłomózgowie) (34-37). U ludzi podawanie GLP-1 zmniejsza przyjmowanie pokarmu i zwiększa uczucie nasycenia w sposób zależny od dawki (37). Uważa się, że otyłość u osób z BP, jak również przyrost masy ciała wywołany psychotropami, są częściowo spowodowane zwiększonym spożyciem pokarmu (2). Jest zatem możliwe, że liraglutyd we wstrzyknięciu 3,0 mg sc zmniejszy przyjmowanie pokarmu u otyłych pacjentów z BP, zmniejszając w ten sposób masę ciała.

Po drugie, wstępne wyniki badań przedklinicznych i klinicznych sugerują, że liraglutyd w dawce 3,0 mg we wstrzyknięciu podskórnym może być skuteczny w przypadku przyrostu masy ciała wywołanego lekami przeciwpsychotycznymi i otyłości wywołanej lekami przeciwpsychotycznymi (38). Tak więc wykazano, że liraglutyd powoduje utratę masy ciała w zwierzęcych modelach przyrostu masy ciała wywołanego olanzapiną. W jednym z tych badań liraglutyd wywoływał również działanie podobne do działania przeciwdepresyjnego. (Rzeczywiście, inne badania na zwierzętach sugerują, że liraglutyd może mieć właściwości przeciwpsychotyczne. W jedynym opublikowanym przypadku zastosowania liraglutydu u pacjentki z SMI, otyłej (BMI 33,5 = mg/kg2) 60-letniej kobiety ze schizofrenią leczonej klozapiną, liraglutyd (1,8 mg/dobę) spowodował trwałą utratę masy ciała wynoszącą 7,7 kg (zmniejszenie masy ciała o 8,7%) w ciągu dwóch lat. Liraglutyd był dobrze tolerowany i nie wystąpiły żadne psychiatryczne zdarzenia niepożądane (tj. schizofrenia pacjenta pozostała stabilna). W naszym własnym ośrodku leczyliśmy 32-letnią kobietę z zaburzeniem schizoafektywnym typu afektywnego dwubiegunowego i otyłością (BMI=36 mg/kg2) otrzymującą jeden depot i dwa doustne leki przeciwpsychotyczne w postaci wstrzyknięcia liraglutydu 3,0 mg sc. schudł 7,5 kg (zmniejszenie masy ciała o 8,3%) w ciągu 4 miesięcy. Zgłasza, że ​​wstrzyknięcie 3,0 mg liraglutydu sc zmniejszyło jej głód i poprawiło uczucie sytości. Dobrze tolerowała wstrzyknięcie liraglutydu 3,0 mg sc i nie miała trudności z samodzielnym wykonywaniem wstrzyknięć, jej objawy psychiczne pozostały stabilne i nie wystąpiły żadne niepożądane skutki psychiatryczne. Rzeczywiście, jej łagodna późna dyskineza znacznie się poprawiła

Po trzecie, w porównaniu z innymi środkami zmniejszającymi masę ciała, liraglutyd w dawce 3,0 mg we wstrzyknięciu podskórnym ma korzystny profil zdarzeń niepożądanych psychiatrycznych i sercowo-naczyniowych. Jeśli chodzi o zdarzenia psychiatryczne, w głównych badaniach klinicznych liraglutydu w dawce 3,0 mg podskórnie 6 (0,2%) z 3384 pacjentów otrzymujących liraglutyd w dawce 3,0 mg podskórnie miało myśli samobójcze (jedna z tych osób podjęła próbę samobójczą) w porównaniu z żadnym z pacjentów otrzymujących placebo w 1941 r. -leczonych pacjentów. Ponadto u 2,4% osób, które otrzymały liraglutyd w dawce 3,0 mg podskórnie, wystąpiła bezsenność, a u 2,0% lęk, w porównaniu z odpowiednio 1,7% i 1,6% osób otrzymujących placebo. I odwrotnie, lorkaseryna (Belviq®) była związana z euforią (0,2% vs <0,1% dla placebo) i jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących leki serotoninergiczne (a wiele leków psychotropowych wzmacnia czynność serotoniny). Połączenie fenerminy i topiramatu (Qsymia®), w najwyższej zatwierdzonej dawce, było związane z bezsennością (11,1% vs 5,8% dla placebo), depresją/problemami z nastrojem (7,6% vs 3,4% dla placebo) i lękiem (7,9% vs 2,6 % dla placebo). Ponadto jeden ze składników Qsymia®, topiramat, jest powiązany z tendencjami samobójczymi. Połączenie bupropionu i naltreksonu (Contrave®), w najwyższej zalecanej dawce, wiązało się z bezsennością (9,2% vs 5,9% dla placebo), lękiem (4,2% vs 2,8% dla placebo) i drażliwością (2,6% vs 1,8% dla placebo) . Ponadto istnieją doniesienia o składnikach tych ostatnich leków (np. fentermina i bupropion) powodujących ciężkie niepożądane zdarzenia psychiatryczne, takie jak mania i psychoza. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że liraglutyd w dawce 3,0 mg we wstrzyknięciu podskórnym może mieć najmniejsze prawdopodobieństwo nasilenia objawów psychiatrycznych u osób z BP spośród tych leków kontrolujących wagę. Rzeczywiście, doniesiono, że analogi GLP-1 poprawiają samopoczucie u pacjentów z cukrzycą.

Zebrane razem dane te potwierdzają hipotezę, że wstrzyknięcie 3,0 mg liraglutydu sc zmniejszy masę ciała i poprawi parametry metaboliczne u pacjentów otyłych lub z nadwagą z BP bez pogorszenia objawów psychiatrycznych. Przewidujemy, że liraglutyd we wstrzyknięciu 3,0 mg sc wykaże większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu masy ciała u pacjentów z BP, którzy są otyli lub mają nadwagę. Aby udowodnić tę hipotezę, przeprowadzimy jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, 2-ramienne badanie kliniczne liraglutydu we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 3,0 mg u 60 otyłych lub z nadwagą pacjentów ambulatoryjnych ze stabilnym BP. Wybraliśmy raczej BP niż inny SMI, ponieważ jest to najczęstszy SMI (częściej niż schizofrenia czy zaburzenie schizoafektywne) i ma szczególnie silny związek z otyłością.

PROJEKT BADAŃ I METODY

Hipotezy badawcze:

Głównym pytaniem badawczym jest, czy liraglutyd w dawce 3,0 mg we wstrzyknięciu podskórnym jest skuteczny w zmniejszaniu masy ciała u pacjentów z BP otyłych lub z nadwagą. Stawiamy hipotezę, że liraglutyd w dawce 3,0 mg podskórnie będzie skutecznym, bezpiecznym i dobrze tolerowanym sposobem leczenia utraty masy ciała u pacjentów otyłych lub z nadwagą ze stabilnym BP. Przewidujemy, że liraglutyd w dawce 3,0 mg we wstrzyknięciu podskórnym będzie wykazywał większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu masy ciała u pacjentów z BP z nadwagą lub otyłością bez zwiększania psychiatrycznych zdarzeń niepożądanych. Przewidujemy również, że wstrzyknięcie 3,0 mg liraglutydu sc spowoduje większy odsetek pacjentów, którzy stracą ≥ 5% wyjściowej masy ciała i poprawi BMI, obwód talii, poziom lipidów i glukozy na czczo, poziom HgA1c oraz wskaźniki psychopatologii odżywiania.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie procentowa zmiana masy ciała od wartości początkowej (tydzień 0) do tygodnia 40/wczesnego zakończenia leczenia (ET) (patrz Tabela 1, aby zapoznać się z harmonogramem ocen). Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały odsetek uczestników, którzy stracili ≥ 5% wyjściowej masy ciała oraz zmianę masy ciała (kg), BMI, obwodu talii i zmiennych metabolicznych (lipidy i glukoza na czczo oraz poziomy HgA1c) w stosunku do wartości wyjściowych. Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe będą dotyczyły zmiany psychopatologii odżywiania w stosunku do wartości wyjściowej, ocenianej za pomocą kwestionariusza Three Factor Eating Questionnaire (TFEQ) i skali napadowego objadania się (BES). Punktami końcowymi bezpieczeństwa ocenianymi podczas każdej wizyty badawczej będą: badanie stanu psychicznego, klinicznie stosowane skale oceniające psychopatologię (skala CGI-BP [oba podskale nasilenia i poprawy], YMRS, MADRS i CSSRS), parametry życiowe i zdarzenia niepożądane określone na podstawie danych klinicznych wywiad. Badania laboratoryjne i 12-odprowadzeniowe elektrokardiogramy (EKG) zostaną wykonane podczas badania przesiewowego, w 8. tygodniu, 16. tygodniu/ET i 40. tygodniu/ET. Zgodność będzie oceniana podczas każdej wizyty wraz z kontrolą zwróconych wstrzykiwaczy wielodawkowych. Potencjalne interakcje między liraglutydem a lekami psychiatrycznymi będą monitorowane i rejestrowane w formularzu Potencjalne interakcje z lekami (patrz str. 28).

Typ studiów:

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, dwuramienne, równoległe badanie skuteczności i bezpieczeństwa z ustaloną dawką, obejmujące 3 fazy: okres przesiewowy trwający od 3 do 27 dni; 40-tygodniowy randomizowany okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby (4 tygodnie dostosowywania dawki i 36 tygodni utrzymywania dawki); oraz 1-tygodniowy okres obserwacji (odstawienie leku). Celem 40-tygodniowej fazy leczenia zaślepionego jest ustalenie skuteczności wstrzyknięcia 3,0 mg liraglutydu sc w utracie masy ciała u otyłych pacjentów ze stabilnym BP.

Badana populacja:

Spodziewamy się przebadać około 90 osób w celu randomizacji 60 osób w stosunku 1:1 do leku lub placebo. Pacjenci będą rekrutowani z Lindner Center of HOPE, Mason, OH, filii University of Cincinnati College of Medicine. Pacjenci będą rekrutowani na podstawie skierowania lekarza i reklamy.

Uczestnikami będzie 60 pacjentów ambulatoryjnych ze stabilnym rozpoznaniem BP według DSM-5, otyłych lub z nadwagą i co najmniej jedną współistniejącą chorobą związaną z wagą, którzy otrzymywali stabilny schemat psychotropowy przez ostatnie trzy miesiące. Choroby współistniejące związane z masą ciała, które należy uwzględnić, to nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2 i dyslipidemia. Dozwolone leki psychotropowe na BP obejmują stabilizatory nastroju (lit, walproinian i lamotrygina), leki przeciwpsychotyczne (asenapina, arypiprazol, kariprazyna, chlorpromazyna, klozapina, haloperidol, loksapina, olanzapina, paliperydon, perfenazyna, kwetiapina, resperydon, tiotiksen, trifluoperazyna lub zyprazydon) ), leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe (benzodiazepiny, gabapentyna lub pregabalina i buspiron). Stabilne BP zostanie operacyjnie zdefiniowane jako punktacja CGI-BP-Severity od 1 do 3 (1= normalne, wcale; 2= graniczny stan psychiczny; 3=lekko chory); wynik YMRS ≤12; wynik MADRS ≤19 oraz brak klinicznie istotnej samobójstwa i psychozy. Uczestnicy muszą być w wieku od 18 do 65 lat, być w stanie wyrazić świadomą zgodę, a jeśli są kobietami, być po menopauzie, chirurgicznie niezdolnymi do zajścia w ciążę lub praktykować medycznie akceptowalną metodę antykoncepcji (np. metoda hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna) co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania. Kryteria wykluczenia obejmują osoby z diagnozą Osi I DSM-5 na całe życie demencją, zaburzeniem psychotycznym lub depresyjnym lub zaburzeniem związanym z używaniem substancji w ciągu ostatnich trzech miesięcy; osoby z klinicznie istotnymi cechami psychotycznymi lub myślami samobójczymi; osoby z poważnymi lub niestabilnymi chorobami ogólnymi; osoby z osobistą lub rodzinną historią raka rdzeniastego tarczycy lub zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2; osoby uczulone lub wykazujące nadwrażliwość na liraglutyd 3,0 mg we wstrzyknięciu podskórnym lub którykolwiek z jego składników; oraz kobiety, które są w ciąży, karmią lub zamierzają zajść w ciążę. Szczegółowe kryteria wejścia są wymienione poniżej.