Terapia génica para la deficiencia de piruvato quinasa (PKD)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de PKD con una mutación PKLR confirmada.
• Edad ≥18 años y <50 años para los 2 pacientes iniciales inscritos; ≥12-17 años para los siguientes 2 pacientes; ≥8-11 años para los últimos 2 pacientes.

• Antecedentes de anemia grave dependiente de transfusiones, definida como:

  1. Al menos 6 episodios de transfusión de glóbulos rojos durante un período previo de 12 meses, o al menos 3 episodios de transfusión de glóbulos rojos por año durante los 2 años anteriores (en ausencia de eventos precipitantes como infección o cirugía) y
  2. Niveles de Hb <9,5 g/dL en los 12 meses previos a pesar de una esplenectomía previa. O para pacientes adultos (edad ≥ 18 años) y pacientes pediátricos mayores (edad 12-17)
  3. Niveles de Hb <8,0 g/dL en ausencia de transfusiones (documentado durante 2 o más evaluaciones durante los 1-2 años anteriores) independientemente de los requisitos de transfusión.
• Función cardíaca, pulmonar, renal y hepática adecuada, como se detalla en los criterios de exclusión pertinentes.
• Disponibilidad de registros médicos detallados, incluidos los requisitos de transfusión, durante al menos los 2 años anteriores.
• Dispuesto y capaz de leer y comprender correctamente la hoja de información del paciente y dar su consentimiento (o asentimiento informado para menores) con respecto a la participación en el estudio.
• Prueba de embarazo en suero negativa para pacientes mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Presencia de otras causas conocidas de hemólisis (además de PKD). Los pacientes con deficiencia de G6PD concurrente diagnosticada durante la evaluación previa al estudio pueden ser considerados elegibles si, en opinión del investigador, la anemia hemolítica es el resultado de PKD y la deficiencia de G6PD se considera un hallazgo incidental.
• Un evento tromboembólico venoso (TEV, es decir, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) o un evento tromboembólico arterio (ATE, que incluye angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) durante los 12 meses anteriores.
• Cualquier evidencia de sobrecarga severa de hierro que, a criterio del investigador, justifique la exclusión.
• Evidencia de fibrosis en puente, cirrosis o hepatitis activa en la biopsia hepática. Se requiere una biopsia hepática cuando la concentración de hierro en el hígado (LIC) es ≥15 mg/g en la resonancia magnética nuclear (RMN) T2* del hígado. Si se realizó una biopsia de hígado menos de 6 meses antes de la inscripción, no es necesario repetirla.
• Condiciones médicas significativas que incluyen infección por VIH documentada, hepatitis viral activa, hipertensión mal controlada, hipertensión pulmonar, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva; hipertensión pulmonar o ATE (incluyendo accidente cerebrovascular o infarto de miocardio) en los 6 meses anteriores.
• Neoplasia maligna activa hematológica o de órganos sólidos, sin incluir el cáncer de piel no melanoma u otro carcinoma in situ. Los pacientes con neoplasias malignas de órganos sólidos previamente resecadas o neoplasias malignas hematológicas tratadas definitivamente pueden ser elegibles si no ha habido evidencia de malignidad activa durante los 3 años anteriores.
• Trastorno convulsivo no controlado.
• T2* cardiaco <10 ms por imagen de resonancia magnética (IRM) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 % por ecocardiograma o escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA).
• Disfunción hepática definida por: alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
• Disfunción renal definida como creatinina sérica > LSN. Los pacientes con creatinina por encima del ULN pueden ser elegibles en espera de la documentación de una TFG ≥60 ml/min/1,73 m2 calculado mediante la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), la fórmula revisada de Schwartz (para pacientes menores de 18 años) (Schwartz 2009), o la recolección de orina de 24 horas.

• Disfunción pulmonar definida por:

  • Necesidad de oxígeno suplementario durante las 2 semanas anteriores (en ausencia de infección aguda) o
  • Saturación de oxígeno (por oximetría de pulso) <90%.
• Cualquier contraindicación médica o de otro tipo tanto para la leucoaféresis como para el procedimiento de recolección de BM según lo determine el investigador tratante.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo o que tenga un riesgo de participación superior al aceptable.
• Estado funcional deficiente, evidenciado por índice de Karnofsky <70 en adultos o Lansky <70 en niños.
• Participación en otro ensayo clínico con un fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la firma del consentimiento informado. Se permite la participación en estudios observacionales.
• Mujeres embarazadas o mujeres con una prueba de embarazo en suero positiva en la selección o en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas dentro de los próximos 24 meses. Mujeres que no desean usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el período de estudio.