Un estudio para evaluar el efecto de Verinurad en la actividad eléctrica del corazón

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos y femeninos sanos de 18 a 50 años (inclusive) con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.
3. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y al ingresar al centro de estudio deben ser:

(1) No embarazada o actualmente lactando o amamantando. (2) Sin capacidad de procrear confirmada en la visita de selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios: (i) Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y la hormona estimulante del folículo ( FSH) en el rango posmenopáusico (FSH >40 UI/mL).

(ii) Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

(3) O, si está en edad fértil, debe estar dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y 3 meses después de la visita de seguimiento.

4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar por lo menos 50 kg y no más de 100 kg inclusive.

5. Ácido úrico sérico (sUA) <300 μmol/L en la selección (Visita 1) y sUA <330 μmol/L en el Día -1 en cada período de tratamiento (Visita 2 a 4). Nota: Dado que los niveles de sUA pueden variar diariamente, los sujetos con sUA ≥330 μmol/L en el día -1 se volverán a analizar. El tratamiento en el Día 1 solo se administrará cuando el nivel de sUA en el Día -1 sea <330 μmol/L al volver a realizar la prueba. Los sujetos con sUA ≥330 μmol/L a pesar de volver a realizar la prueba, pueden realizar el período de tratamiento en una fecha posterior cuando tengan sUA <330 μmol/L.

6. Debe poder tragar varias cápsulas/tabletas.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
2. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal (GI), hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del medicamento en investigación (IMP).
4. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 RT-PCR antes de la aleatorización.
5. El sujeto tiene signos y síntomas clínicos consistentes con COVID-19, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada por prueba de laboratorio apropiada dentro de las últimas 4 semanas antes de la selección o al ingreso.
6. Antecedentes de COVID-19 grave (hospitalización, oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica).
7. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, en la selección (visita 1) según lo juzgado por el investigador, que incluye:

(1) Alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 × límite superior de lo normal (LSN) (2) Aspartato aminotransferasa (AST) >1,5 × LSN (3) Bilirrubina (total) >1,5 × LSN (4) Gamma glutamil transpeptidasa (GGT) >1,5 × ULN 8. Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en los signos vitales en la selección a juicio del investigador, incluidos:

(1) Presión arterial sistólica <90 mmHg o >140 mmHg (2) Presión arterial diastólica <50 mmHg o >90 mmHg (3) Frecuencia cardíaca <50 o >90 lpm 9. Portador del alelo HLA-B*58:01 . 10 Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG de seguridad de 12 derivaciones y cualquier anormalidad clínicamente importante en el ECG de seguridad de 12 derivaciones según lo considere el investigador que pueda interferir con la interpretación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia ( QTcF), incluida la morfología anormal de la onda T del ST, particularmente en la derivación primaria definida por el Protocolo de estudio clínico (CSP) para el análisis de dECG o la hipertrofia ventricular izquierda:

1. QTcF prolongado >450 ms o QTcF acortado <340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
2. Acortamiento del intervalo PR (PQ) <120 ms (PR >110 ms pero <120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
3. Prolongación del intervalo PR (PQ) (>220 ms), segundo bloqueo intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.
4. Bloqueo completo de rama del haz persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama del haz de His o retraso de la conducción intraventricular con QRS >110 ms. Los sujetos con QRS >110 ms pero <115 ms son aceptables si no hay evidencia de hipertrofia ventricular o preexcitación.

11. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero O anticuerpos anti-HBc, anticuerpos contra la hepatitis C y anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

12. Síndrome de Gilbert sospechado o conocido. 13 Fumadores actuales o aquellos que han fumado o usado productos de nicotina (incluidos los cigarrillos electrónicos) dentro de los 3 meses anteriores a la selección.

14. Historial conocido o sospechado de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol según lo juzgado por el Investigador. Ingesta excesiva de alcohol definida como el consumo regular de más de 24 g de alcohol por día para hombres o 12 g por día para mujeres.

15. Examen positivo de drogas de abuso, cotinina (nicotina) o alcohol en la Visita de Selección o en cada ingreso al centro de estudio.

16. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contengan cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador. Ingesta excesiva de cafeína definida como el consumo regular de más de 600 mg de cafeína por día (p. ej., >5 tazas de café) o probablemente no podrá abstenerse del uso de bebidas que contienen cafeína durante el confinamiento en el sitio de estudio.

17. Reacción de hipersensibilidad previa al alopurinol o cualquier inhibidor de URAT1. 18. Sujetos que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas (debe evitarse el embarazo durante todo el período de estudio y 3 meses después de la visita de seguimiento).

19. Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP.

20. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas anteriores a la primera administración de IMP o dentro de 5 semividas (lo que sea más largo). La terapia de reemplazo hormonal está permitida para las mujeres.

21. Donación de plasma en el plazo de 1 mes desde la Selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre >500 ml durante los 3 meses anteriores a la Selección.

22. Ha recibido otra entidad química o biológica nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización en los EE. UU.) dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera administración de IMP en este estudio.

Nota: No se excluyen los sujetos que dieron su consentimiento y se examinaron, pero que no fueron aleatorizados en este estudio o en un estudio de Fase I anterior.

23. Participación de cualquier empleado de AstraZeneca, Parexel o sitio de estudio o sus familiares cercanos.

24. Sujetos que hayan recibido previamente verinurad. 25 Sujetos que no puedan comunicarse de manera confiable con el Investigador y/o no puedan leer, hablar y comprender el idioma alemán.

26. El juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si hay quejas médicas menores en curso o recientes (es decir, durante el período de selección) que pueden interferir con la interpretación de los datos del estudio o se considera poco probable que cumplan con procedimientos de estudio, restricciones y requisitos.

27. Sujetos que son veganos o tienen restricciones dietéticas médicas. 28 Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

29. Sujetos que están expuestos regularmente a COVID-19 (p. ej., profesionales de la salud que trabajan en salas de COVID-19 o en departamentos de emergencia) como parte de su vida diaria.