Um estudo para avaliar o efeito do Verinurad na atividade elétrica do coração

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 50 anos (inclusive) com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
3. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e na admissão ao centro de estudo devem ser:

(1) Não está grávida ou atualmente amamentando ou amamentando. (2) De potencial não fértil confirmado na Visita de Triagem, cumprindo um dos seguintes critérios: (i) Pós-menopausa definida como amenorréia por pelo menos 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos e hormônio folículo-estimulante ( FSH) na faixa pós-menopausa (FSH >40 UI/mL).

(ii) Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

(3) OU, se tiver potencial para engravidar, deve estar disposta a usar um método anticoncepcional aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e 3 meses após a consulta de acompanhamento.

4. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg inclusive.

5. Ácido úrico sérico (sUA) <300 μmol/L na Triagem (Visita 1) e sUA <330 μmol/L no Dia -1 em cada período de tratamento (Visita 2 a 4). Observação: como os níveis de sUA podem variar diariamente, os indivíduos com sUA ≥330 μmol/L no Dia -1 serão testados novamente. O tratamento no Dia 1 só será administrado quando o nível de sUA no Dia -1 for <330 μmol/L após o novo teste. Indivíduos com sUA ≥330 μmol/L, apesar do novo teste, podem conduzir o período de tratamento em uma data posterior quando tiverem sUA <330 μmol/L.

6. Deve ser capaz de engolir várias cápsulas/comprimidos.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
2. História ou presença de doença gastrointestinal (GI), hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
3. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento experimental (PIM).
4. O sujeito tem um resultado de teste positivo para SARS-CoV-2 RT-PCR antes da randomização.
5. O indivíduo apresenta sinais e sintomas clínicos consistentes com COVID-19, por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na admissão.
6. História de COVID-19 grave (hospitalização, oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica).
7. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas em resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, na Triagem (Visita 1), conforme julgado pelo Investigador, incluindo:

(1) Alanina aminotransferase (ALT) >1,5 × limite superior do normal (LSN) (2) Aspartato aminotransferase (AST) >1,5 × LSN (3) Bilirrubina (total) >1,5 × LSN (4) Gama glutamil transpeptidase (GGT) >1,5 × LSN 8. Quaisquer achados anormais clinicamente significativos em sinais vitais na triagem, conforme julgado pelo investigador, incluindo:

(1) Pressão arterial sistólica <90 mmHg ou >140 mmHg (2) Pressão arterial diastólica <50 mmHg ou >90 mmHg (3) Frequência cardíaca <50 ou >90 bpm 9. Portador do alelo HLA-B*58:01 . 10. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG de segurança de 12 derivações e qualquer anormalidade clinicamente importante no ECG de segurança de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que possa interferir na interpretação do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia ( QTcF), incluindo morfologia anormal da onda ST T, particularmente na derivação primária definida pelo Protocolo de Estudo Clínico (CSP) para análise de dECG ou hipertrofia ventricular esquerda:

1. QTcF prolongado >450 ms ou QTcF encurtado <340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.
2. Encurtamento do intervalo PR (PQ) <120 ms (PR >110 ms, mas <120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).
3. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (>220 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV.
4. Bloqueio de ramo completo persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto ou atraso de condução intraventricular com QRS >110 ms. Indivíduos com QRS >110 ms, mas <115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de hipertrofia ventricular ou pré-excitação.

11. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo anti-HBc, anticorpo da hepatite C e anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).

12. Síndrome de Gilbert suspeita ou conhecida. 13. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos 3 meses anteriores à triagem.

14. História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool conforme julgado pelo Investigador. Ingestão excessiva de álcool definida como o consumo regular de mais de 24 g de álcool por dia para homens ou 12 g por dia para mulheres.

15. Triagem positiva para drogas de abuso, cotinina (nicotina) ou álcool na visita de triagem ou em cada admissão no centro de estudo.

16. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate), conforme julgado pelo Investigador. Ingestão excessiva de cafeína definida como o consumo regular de mais de 600 mg de cafeína por dia (por exemplo, > 5 xícaras de café) ou provavelmente incapaz de abster-se do uso de bebidas contendo cafeína durante o confinamento no local do estudo.

17. Reação prévia de hipersensibilidade ao alopurinol ou a qualquer inibidor de URAT1. 18. Indivíduos que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar (a gravidez deve ser evitada durante todo o período do estudo e 3 meses após a visita de acompanhamento).

19. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como Erva de São João, nas 3 semanas anteriores à primeira administração de IMP.

20. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 × a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de IMP ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo). A terapia de reposição hormonal é permitida para mulheres.

21. Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue >500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.

22. Recebeu outra nova entidade química ou biológica (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização nos EUA) dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira administração de IMP neste estudo.

Nota: Os indivíduos consentidos e rastreados, mas não randomizados neste estudo ou em um estudo de Fase I anterior, não são excluídos.

23. Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca, Parexel ou local de estudo ou seus parentes próximos.

24. Indivíduos que receberam verinurad anteriormente. 25. Indivíduos que não conseguem se comunicar de forma confiável com o Investigador e/ou não são capazes de ler, falar e compreender a língua alemã.

26. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se houver alguma queixa médica menor em andamento ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir procedimentos de estudo, restrições e requisitos.

27. Indivíduos que são veganos ou têm restrições alimentares médicas. 28. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

29. Indivíduos que estão regularmente expostos ao COVID-19 (por exemplo, profissionais de saúde que trabalham em enfermarias de COVID-19 ou em serviços de emergência) como parte de sua vida diária.