Ensayo clínico de ublituximab y umbralisib con CHOP (U2-CHOP) seguido de mantenimiento con U2 (U2-CHOP-U2) en linfoma de células del manto (MCL) no tratado previamente (CHOP U2)
Ensayo de fase Ib/II de ublituximab y umbralisib con CHOP (U2-CHOP) seguido de mantenimiento con U2 (U2-CHOP-U2) en linfoma de células del manto (MCL) sin tratamiento previo
Descripción general del estudio
Estado
Estado
Condiciones
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El linfoma de células del manto (LCM) es una neoplasia maligna hematológica agresiva e incurable cuya incidencia aumenta con la edad (la edad promedio es de 68 años) y es más común en los hombres. La mayoría de los pacientes presenta enfermedad sistémica y sintomática avanzada que requiere quimioterapia agresiva. Aunque algunos pacientes con LCM pueden tener un curso indolente, la mayoría de ellos sigue un curso agresivo. La mayoría de los pacientes con LCM se presenta con adenopatías no voluminosas y en estadio avanzado con afectación extraganglionar frecuente. En general, MCL lleva un curso agresivo con muy mal resultado. El MCL tiene un amplio espectro de presentación clínica que va desde la enfermedad indolente hasta la enfermedad sintomática agresiva. El tratamiento inicial del LCM depende de muchos factores relacionados con la enfermedad y el paciente. La enfermedad avanzada, biológicamente agresiva (según los marcadores histológicos) en un paciente joven y en forma necesita una inducción agresiva/intensa, consolidación de trasplante autólogo de células madre (ASCT) y tratamiento de mantenimiento. Mientras que al paciente no apto se le suele ofrecer un tratamiento menos intenso seguido de un tratamiento de mantenimiento.
Los fármacos en investigación ublituximab y umbralisib son muy activos en varios linfomas de células B. Umbralisib es un inhibidor dual altamente específico y disponible por vía oral de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) delta (δ) y caseína quinasa 1 épsilon (CK1ε) con potencia inhibidora nanomolar y alta selectividad sobre alfa, beta y gamma Clase I isoformas de PI3K. Las PI3K son una familia de enzimas implicadas en diversas funciones celulares, incluidas la proliferación y supervivencia celular, la diferenciación celular, el tráfico intracelular y la inmunidad. La isoforma delta de PI3K está altamente expresada en células de origen hematopoyético, y fuertemente regulada al alza y, a menudo, mutada en diversas neoplasias malignas hematológicas.
Ublituximab es un nuevo anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 de tercera generación creado mediante bioingeniería para una actividad potente, que exhibe un perfil de glicosilación único con un bajo contenido de fucosa, diseñado para inducir una citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) superior. Ublituximab exhibe una citotoxicidad competitiva dependiente del complemento (CDC), a la par que rituximab, y también se ha demostrado que induce la muerte celular programada (PCD) al unirse al antígeno CD20 en los linfocitos B.
Desarrollo preclínico de Ublituximab:
El efecto antitumoral de ublituximab se comparó con el de rituximab con quimioterapia en modelos murinos de xenoinjerto de linfoma folicular (FL) y linfoma de células del manto (MCL). El agente único ublituximab demostró una actividad antitumoral relacionada con la dosis con una inhibición del crecimiento tumoral del 100 % en el xenoinjerto FL a una dosis de 100 mg/kg y un retraso del crecimiento tumoral superior (21 días) en comparación con rituximab. Ublituximab también demostró una actividad antitumoral superior en comparación con rituximab contra xenoinjertos de MCL en todos los niveles de dosis (Esteves IT, 2011).
Ublituximab en combinación con Umbralisib:
La combinación de Ublituximab y Umbralisib se está evaluando en varios ensayos clínicos. Los datos preliminares sugieren que la combinación es segura y bien tolerada. Se informaron los resultados de un estudio de fase I/Ib de la combinación de ublituximab + umbralisib (U2) en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída o refractarios. En general, los resultados de este estudio sugieren que el régimen U2 es bien tolerado y activo en pacientes con neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias.
Justificación de este estudio:
Este es un ensayo de Fase II abierto, multicéntrico, de un solo brazo con líder de seguridad en pacientes adultos con linfoma de células del manto (MCL) recién diagnosticado (etapa II-IV). LCM mayoritario, es un linfoma agresivo e incurable. Como es el linfoma de los ancianos, los enfoques de tratamiento agresivos como los tratamientos de inducción agresivos y el TACM pueden ser más riesgosos en esta población. La mayoría de estos pacientes son tratados con un enfoque menos intenso como Rituximab-Bendamustina (BR), R-CHOP o VR-CAP. Casi todos los pacientes son tratados con Rituximab de mantenimiento después de estos enfoques de inducción.
En este estudio, exploraremos la combinación de un nuevo anticuerpo monoclonal CD20 (Ublituximab) con CHOP y un nuevo inhibidor de PI3K altamente activo (Umbralisib) en LCM avanzado no elegible para ASCT no tratado. Umbralisib es muy activo en varios linfomas de células B. La combinación de Ublituximab y Umbralisib se está evaluando en dos ensayos clínicos característicos. Los datos preliminares sugieren que la combinación es segura y bien tolerada. Para mejorar la columna vertebral de R-CHOP, queremos explorar U2-CHOP (Ublituximab con Umbralixib)-CHOP seguido de mantenimiento con U2 en ASCT en pacientes elegibles. Ambos agentes del estudio (U2) son altamente activos en linfomas. La hipótesis del estudio es mejorar las tasas de respuesta completa al final del tratamiento de inducción con esta nueva combinación.
Objetivos del estudio:
- Determinar la seguridad de Umbralisib y Ublituximab en combinación con quimioterapia CHOP para LCM recién diagnosticado.
- Determinar la eficacia de U2-CHOP en cuanto a las tasas de respuesta completa (CRR) en pacientes con LCM no tratado después de la fase de inducción (6 ciclos de U2-CHOP) según los criterios de evaluación de respuesta de PET/TC de Cheson 2014.
- Caracterizar el perfil de toxicidad de la inducción de U2-CHOP seguida del mantenimiento de U2 en pacientes con linfoma de células del manto (MCL) recién diagnosticado.
- Para determinar las tasas de la tasa de respuesta general, la tasa de control de la enfermedad
- Supervivencia global y supervivencia libre de progresión
- Explorar las tasas negativas de enfermedad mínima residual (MRD) al final del tratamiento de inducción
Tipo de estudio
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Inscripción
Fase
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35249
- University of Alabama at Birmingham
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos > 18 años de edad
- Diagnóstico de MCL (Ann Arbor Stage II, III, IV) respaldado por histología y sobreexpresión de ciclina D1 (en asociación con CD20 y CD5) o evidencia de t(11;14) por FISH (hibridación fluorescente in situ) con indicación de inicio de la terapia.
- Al menos un LN de tamaño >1,5 cm como índice/sitio medible de la enfermedad
- Sin terapia anticancerígena previa para LCM
- No elegible para trasplante de médula ósea/ASCT (evaluado por el médico tratante debido a comorbilidades) o no está interesado en trasplante de médula ósea/ASCT (documentación clara de la falta de voluntad del paciente para realizar un trasplante)
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0, 1 o 2
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/microL (>1000 si afectación de la médula ósea con MCL) dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia. Los factores de crecimiento no están permitidos con el fin de cumplir con los criterios de elegibilidad.
- Plaquetas >100 000 células/uL (>75 000 células/uL si hay compromiso de la médula ósea con MCL) dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia. Los factores de crecimiento no están permitidos con el fin de cumplir con los criterios de elegibilidad.
- Hemoglobina >9,0 g/dl (>8,0 g/dl si hay afectación de la médula ósea con MCL) en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento. Los factores de crecimiento no están permitidos con el fin de cumplir con los criterios de elegibilidad.
- Alanina transaminasa (ALT)/aspartato transaminasa (AST) <2,5 X límite superior normal (LSN) si no hay compromiso hepático o ≤ 5 veces el ULN si se sabe que hay compromiso hepático dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia
- Bilirrubina total <1,5X ULN dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia (excepto en la enfermedad de Gilbert, se permite <3XULN)
- Depuración de creatinina calculada >35 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
- Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante toda la duración del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cualquiera de los medicamentos del estudio.
- Todos los pacientes (o su representante legal) deben haber firmado un consentimiento informado que indique que están dispuestos a participar en el estudio y están dispuestos a seguir el procedimiento requerido por el estudio de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.
- Pacientes mujeres que no están en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al tratamiento de prueba inicial Las pacientes mujeres en edad fértil y todas las parejas masculinas deben dar su consentimiento para usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Cualquier tratamiento antineoplásico previo para LCM
- Afectación del SNC por LCM
- Neoplasia maligna en los últimos 3 años con la excepción de a) carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas, cáncer de piel no melanoma o cáncer de tiroides localizado tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ de cuello uterino o mama; c) cáncer de próstata de grado 6 de Gleason o menos con niveles estables de antígeno prostático específico; o d) cáncer que se considera curado mediante resección quirúrgica/radiación o que es poco probable que afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como carcinoma de células de transición localizado de la vejiga o tumores benignos de las glándulas suprarrenales o del páncreas.
- Si el paciente ha recibido tratamiento previo con antraciclinas, la dosis acumulada de antraciclinas debe ser <150 mg/m2 de equivalente de doxorrubicina
- H/O Trasplante alogénico previo o trasplante autólogo de células madre por cualquier otro motivo.
- Uso de terapia inmunosupresora (p. ciclosporina A, tacrolimus o esteroides a altas dosis). Los pacientes que reciben esteroides deben recibir una dosis de <10 mg/día de prednisona (o equivalente) dentro de los 7 días posteriores al primer día de la administración del tratamiento del estudio. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados.
- Concurrente con cualquier terapia anticancerosa sistémica para cualquier otro cáncer (quimioterapia, radiación, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia en investigación o embolización tumoral).
- Diabetes Mellitus no controlada, Hiperglucemia (se permite pacientes con consulta endocrina y plan adecuado con control razonable de azúcares en sangre)
- Cualquier condición autoinmune no controlada como hepatitis, colitis, neumonitis, etc., que a juicio del investigador sea de alto riesgo para ser tratada con esta combinación.
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de administración del tratamiento del estudio (a menos que se recupere por completo y por completo)
- Infecciones activas crónicas o actuales que requieren antibióticos intravenosos, tratamiento antimicótico o antiviral o exposición a vacunas vivas dentro de los 30 días posteriores al tratamiento del estudio.
- Infección por VIH conocida o antecedentes de VIH.
- Evidencia de infección por Hepatitis B o Hepatitis C o riesgo de reactivación. Evidencia de ADN del VHB o ARN del VHC de hepatitis B crónica activa (VHB, sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B; o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B) o infección crónica activa por hepatitis C (VHC), citomegalovirus activo (CMV) o antecedentes conocidos de VIH. Si el anticuerpo HBc es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ADN del VHB mediante PCR. Si CMV IgG o IgM es reactivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ADN de CMV mediante PCR. Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, el sujeto debe ser evaluado para detectar la presencia de ARN del VHC mediante PCR. Ver Apéndice: RESULTADOS DE PRUEBAS SEROLÓGICAS DE HEPATITIS B. Los sujetos con anticuerpos contra HBc positivos y ADN de VHB negativos por PCR son elegibles. Los sujetos con anticuerpos VHC positivos y ARN VHC negativos por PCR son elegibles. Los sujetos que son CMV IgG o CMV IgM positivos pero que son CMV ADN negativos por PCR son elegibles.
- Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática continua causada por cálculos, cirrosis hepática
- Cualquier condición médica severa y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar la participación en el estudio, tales como:
- Sintomática o con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional II-IV de la New York Heart Association) [consulte el Apéndice: Clasificaciones de la NYHA]
- Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, CHF o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
- El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsades de pointes debe usarse con precaución ya discreción del investigador.
- Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
- Fracción de eyección cardíaca (FE) <45%.
- Insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia no controlada de clase II a IV de la NY Heart Association actual
- Presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo. Se excluyen pacientes con intervalo QTc > 450 para hombres y > 470 milisegundos para mujeres (corregido por Fridericia).
- Actualmente embarazada o amamantando.
- Incapacidad para tragar y retener la medicación oral, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección total del estómago o del intestino delgado, colitis ulcerosa, EII sintomática u obstrucción total o parcial.
- Anafilaxia, excluyendo reacciones relacionadas con la infusión, al anticuerpo monoclonal/Rituximab en el pasado.
- Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación plena en el estudio, incluida la administración de la medicación/quimioterapia del estudio, la asistencia a las visitas del estudio, suponga un riesgo para el paciente o interfiera con la interpretación de los datos del estudio.
- Incapacidad para comprender o falta de voluntad para firmar el ICF.
- Sujetos con derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 21 días anteriores al registro
- Contraindicación o intolerancia a los medicamentos de atención de apoyo necesarios (pegfilgrastim, aciclovir o bactrim/dapsona/pentamidina/atovacuona)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Número de brazos
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazoGrupo de participantes/brazo |
Intervención / TratamientoIntervención / Tratamiento |
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Experimental: fase 1b y fase 2
para la porción de la fase 1 B, Ublitixumab se administrará por vía intravenosa en una dosis de 900 mg desde el día 1 del ciclo 1 hasta el ciclo 6. Si el investigador decide continuar el tratamiento como mantenimiento, Ublitixumab se administrará por vía intravenosa cada 8 semanas durante 24 meses Umbralisib (800 mg) se administrará por vía oral una vez al día dentro de los 30 minutos de una comida desde el Día 1 del ciclo 1 hasta el ciclo 6. Si el investigador decide continúe el tratamiento como mantenimiento, • Umbralisib se administrará por vía oral diariamente durante 24 meses. Combinación de quimioterapia de CHOP-ciclofosfamida IV 750 mg/m2 para edad < 70 años, 500 mg/m2 para edad > 70 años, doxorrubicina IV 50 mg/m2 para edad < 70 años, 25 mg/m2 para edad > 70 años y vincristina IV 1 mg/ m2 (máx. 2 mg)) se administran en el día 1 del ciclo 1 hasta el ciclo 6. Se administrarán 50-100 mg de prednisona por vía oral en los días 1 a 5 de cada ciclo. Para la parte de la fase II: una vez que la dosis de Umbralisib se define en la fase Ib, el estudio se expandirá a la parte de la fase II después de que el SMC/DSMB (Comité de monitoreo de seguridad/Comité de monitoreo de seguridad de datos) esté de acuerdo. |
Ublituximab (900 mg) se administrará como infusión intravenosa a través de una línea dedicada.
Otros nombres:
Umbralisib (800 mg) se administrará por vía oral una vez al día dentro de los 30 minutos posteriores al inicio de una comida.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de remisión completa al final del tratamiento de inducción
Periodo de tiempo: 10 meses
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En el estudio propuesto, el criterio de valoración principal es estimar la tasa de respuesta biológica de la combinación de Umbralisib en dosis de 800 mg con Ublituximab (900 mg) -CHOP, pero una porción de fase Ib con reducción de dosis a dos niveles (800 y 600 mg) se incorporará para confirmar aún más su seguridad y tolerabilidad.
Tasa de remisión completa al final del tratamiento de inducción (U2-CHOP X 6 ciclos) según los criterios de evaluación PET/CT para linfoma (Cheson et al, 2014). Según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.0) para el objetivo lesiones y evaluadas por resonancia magnética: respuesta completa (CR), desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial (RP), disminución >=30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta global (OR) = CR + PR.
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10 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Tasa de Respuesta Global (Respuesta Completa CR + Respuesta Parcial PR)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 3 años
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Determinar la eficacia de U2-CHOP en cuanto a las tasas de respuesta general (ORR) en pacientes con LCM no tratado después de la fase de inducción (6 ciclos de U2-CHOP) según los criterios de evaluación de respuesta de PET/TC de Cheson 2014.
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Línea de base hasta 3 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Línea de base a lo largo de 3 años
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Determinar la eficacia de U2-CHOP en términos de SSP en pacientes con MCL no tratado después de la fase de inducción (6 ciclos de U2-CHOP) mediante los criterios de evaluación de respuesta PET/CT de Cheson 2014
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Línea de base a lo largo de 3 años
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Línea de base a lo largo de 3 años
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Determinar la eficacia de U2-CHOP en términos de SG en pacientes con MCL no tratado después de la fase de inducción (6 ciclos de U2-CHOP) según los criterios de evaluación de respuesta PET/CT de Cheson 2014
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Línea de base a lo largo de 3 años
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Tasa de Tasa de Control de Enfermedades (CR+PR+SD)
Periodo de tiempo: Línea de base a lo largo de 3 años
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Determinar la eficacia de U2-CHOP en términos de tasa de control de la enfermedad en pacientes con MCL no tratado después de la fase de inducción (6 ciclos de U2-CHOP) según los criterios de evaluación de respuesta de PET/CT de Cheson 2014
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Línea de base a lo largo de 3 años
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Tasa de negatividad mínima de EMR de enfermedad residual al final del tratamiento de inducción
Periodo de tiempo: Línea de base a lo largo de 2 años
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El estado de MRD es un criterio de valoración exploratorio futuro para este ensayo.
Se requieren muestras de sangre periférica al final del tratamiento de inducción.
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Línea de base a lo largo de 2 años
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Amitkumar Mehta, University of Alabama at Birmingham
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización primaria
Finalización del estudio (Actual)
Finalización del estudio
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Publicado por primera vez
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización publicada
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
Otros números de identificación del estudio
- IRB-300006404
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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