Estudio de la linfopenia como biomarcador específico o factor de riesgo pronóstico de gravedad de la enfermedad en pacientes ancianos con COVID-19

Introducción En diciembre de 2019, un grupo de casos de neumonía viral en Wuhan, una ciudad en la provincia china de Hubei, condujo al descubrimiento de un nuevo patógeno que más tarde se denominó Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1) . El SARS-CoV-2 se propagó rápidamente entre la población de China y, posteriormente, a todos los continentes del mundo (excepto la Antártida). El 11 de marzo de 2020 el brote fue declarado pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2). En septiembre, se informaron casos confirmados en 217 países diferentes, lo que resultó en más de 27 millones de personas infectadas y cerca de 900 000 casos mortales informados a la OMS (3, 4). El SARS-CoV-2 no discrimina entre estatus social, edad o etnia y hasta el momento sigue sin existir un tratamiento eficaz. Sin embargo, se han identificado factores de riesgo asociados con la gravedad de la progresión de la enfermedad e incluyen edad avanzada (>65 años), comorbilidades con inclusión de hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad respiratoria y parámetros de laboratorio como células T CD3+CD8+ bajas (< 75 células.µL-1), recuento bajo de linfocitos, relación neutrófilos a linfocitos (N/L) (relación N/L > 3,13) y aumento de la troponina I cardíaca (≥ 0,05 ng.mL-1) (5-9).

Se ha demostrado que tanto la edad como la linfopenia son factores de riesgo asociados con la gravedad de la progresión de la enfermedad en pacientes con COVID-19. Sin embargo, también se sabe que un recuento bajo de linfocitos está asociado con el aumento de la edad en individuos sanos (10). Otro estudio también ha demostrado que una PCR elevada se asoció con linfopenia en una población geriátrica hospitalizada antes de la aparición de la COVID-19 (11). Esta observación plantea la cuestión de si la linfopenia es o no un marcador de pronóstico específico para la enfermedad de COVID-19 en pacientes de edad avanzada.

Los objetivos de este estudio son:

1. evaluar la especificidad de la linfopenia en casos de COVID-19 en personas mayores gracias a la comparación de 3 Grupos:

   1. El grupo 1 consiste en casos de COVID-19
   2. El grupo 2 está formado por pacientes con una infección aguda distinta de la COVID-19
   3. El grupo 3 está formado por personas de edad sana definidas en el protocolo SENIEUR modificado
2. evaluar la correlación de la linfopenia en los casos de COVID-19 y el resultado
3. evaluar la relación entre otras morbilidades (como enfermedades CV/factores de riesgo) y la linfopenia en personas mayores.

Pacientes y métodos

Pacientes:

Para evaluar el resultado de la linfopenia en las infecciones por COVID-19 en pacientes de edad avanzada, se estudiarán tres grupos:

El grupo 1 estará formado por 100 pacientes pacientes positivos para COVID-19 mayores de 70 años hospitalizados en UZ Brussel desde febrero de 2020 hasta septiembre de 2020 con una prueba de RT-PCR positiva para SARS-CoV-2.

El grupo 2 estará formado por 100 pacientes mayores de 70 años hospitalizados en UZ Brussel por infecciones agudas distintas de COVID-19. Para evitar la inclusión de pacientes falsos negativos, estos pacientes serán seleccionados desde enero de 2019 hasta diciembre de 2019, antes de que se documentaran los primeros casos de COVID-19 en Bélgica. Una infección aguda que no sea COVID-19 se definirá como 1) infección viral confirmada por hisopado nasofaríngeo para: influenza, RSV, parainfluenza, rinovirus, coronavirus o 2) infección bacteriana confirmada con hemocultivo positivo, punción articular positiva, expectoraciones positivas, neumonía en la radiografía de tórax, o infección documentada por imágenes abdominales (TC o eco), urocultivo positivo con pielonefritis confirmada con ecografía renal o gammagrafía con DMSA o síntomas clínicos específicos para pielonefritis y hemocultivo positivo. Un cultivo de orina positivo solo no se considera infección de orina debido a la alta prevalencia de bacteriuria asintomática en pacientes geriátricos.

Para evaluar la influencia de las comorbilidades en la linfopenia en personas mayores, los Grupos 1 y 2 se compararán con un grupo histórico bien definido (Grupo 3):

El grupo 3 estará formado por personas de edad sana definidas en el protocolo SENIEUR modificado (12, 13). Este grupo se recluta a partir de un estudio realizado previamente. Son personas de la comunidad mayores de 70 años y consideradas casi sanas con algunas condiciones que están presentes en la mayoría de las personas mayores como la osteoporosis, la artrosis o la aterosclerosis.

Criterios de inclusión Cfr definición de los tres grupos Criterios de exclusión No se incluirán pacientes que reciben terapia inmunosupresora, pacientes con cáncer activo conocido o trastornos hematológicos, pacientes sometidos a radio o quimioterapia o con enfermedades autoinmunes conocidas, ya que estas condiciones o terapias subyacentes pueden interferir con la sangre blanca recuento de células de una manera que está más allá del alcance de esta investigación.

Métodos:

Determinación de las características clínicas Todos los sujetos serán evaluados para enfermedades subyacentes mediante archivos médicos y muestras de sangre. La evaluación social incluyó la determinación de la edad, el género y el hogar (privado versus institucional). Los datos clínicos incluyeron hábitos de tabaquismo y alcohol, índice de masa corporal (IMC), historial médico, tratamiento actual y motivos de hospitalización. Las enfermedades cardiovasculares (CV) se definen como antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (evaluada mediante ecografía cardíaca anterior y síntomas clínicos), enfermedad vascular cerebral o ateromatosis evaluada mediante ecografía Doppler de carótida o pierna y síntomas isquémicos. Los factores de riesgo CV vendrán definidos por la presencia en la historia clínica de hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), hipercolesterolemia o ingesta de estatinas, antecedentes de infarto o tabaquismo.

Evaluación geriátrica integral Cuando sea posible, obtendremos una evaluación geriátrica integral: Las comorbilidades y la gravedad de los problemas médicos se puntuaron utilizando la "Escala de calificación de enfermedades acumuladas-Geriatría" (CIRS-G), que es un instrumento para cuantificar la carga de la enfermedad. Diferencia a los adultos mayores con mayor riesgo y gravedad de infección con una respuesta a la vacuna marcadamente alterada (14). Comprende una revisión exhaustiva de los problemas médicos de 14 sistemas de órganos. Se basa en una calificación de 0 a 4 de cada sistema de órganos (15). Se utilizó la “Escala de Depresión Geriátrica” para evaluar el riesgo de depresión (GDS-15) en 15 preguntas (16). La evaluación de las "Actividades de la Vida Diaria" (AVD) se realizó mediante la escala de Katz. Incluye los siguientes elementos: baño, vestido, traslado, aseo, continencia y alimentación. Cada tarea se califica en una escala de 4 niveles (de 1 a 4 para la escala de Katz), donde los niveles inferiores representan la ausencia de dependencia y los niveles superiores la dependencia máxima de la tarea (17). Las funciones cognitivas se evaluaron mediante el "Mini examen del estado mental" (MMSE). Los puntajes posibles varían de 0 a 30 puntos, con puntajes <24/30 que indican deterioro de la función cognitiva (18). El estado nutricional se evaluó utilizando la "Herramienta de detección universal de malnutrición" (MUST) (19). La complejidad social se definió por la necesidad de una intervención con un trabajador social (necesidad de atención domiciliaria, residencia de ancianos de rehabilitación o ayuda financiera). La suma del síndrome geriátrico incluye lo siguiente: caída, complejidad social, delirio, desnutrición, dependencia, depresión, disfagia, incontinencia, hipotensión ortostática, prescripción inadecuada y disfunción cognitiva.

Parámetros biológicos Se recogerán los datos de la evaluación bioquímica de rutina realizada en las primeras 24 h y entre 3 y 5 días después del ingreso en una unidad geriátrica (leucocitosis total y diferencial, hemoglobina y hematocrito, función renal y electrolitos PCR, albúmina, niveles de prealbúmina, vitamina B12 y ácido fólico).

Resultado:

Evaluar la evolución de los pacientes con o sin linfopenia, el número de rehospitalizaciones, los ingresos en una unidad de cuidados intensivos, las complicaciones como la embolia pulmonar, la duración de la estancia hospitalaria, la mortalidad, el lugar del alta y la puntuación de gravedad de la tomografía computarizada de tórax en pacientes COVID-19+.

Procedimientos Este es un estudio retrospectivo. No se realizarán intervenciones.

diagrama de flujo

Análisis del estudio Análisis estadístico Se utilizará IBM SPSS versión 25 para los análisis estadísticos. Se utilizará la prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar la normalidad de los datos.

Se realizará la prueba de suma de rangos de Mann Whitney para datos no paramétricos o una prueba T de Student para datos paramétricos para comparar pacientes con y sin linfopenia para COVID-19, otras infecciones, comorbilidades, complicaciones, evaluación geriátrica, duración de la hospitalización, rehospitalización, mortalidad, lugar de egreso.

Para identificar los factores clínicos y biológicos que podrían estar significativamente asociados con la linfopenia, realizamos análisis univariados (representados por el coeficiente de Pearson). Para todos los voluntarios, estos parámetros comprendían enfermedades CV y ​​factores de riesgo (tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes tipo 2, niveles de colesterol, IMC), COVID-19, otras infecciones, comorbilidades, complicaciones, valoración geriátrica, tiempo de hospitalización, reingreso, mortalidad, lugar de descarga.

Con el fin de definir los factores predictivos independientes de la linfopenia, probamos varios modelos mediante análisis de regresión multilineal hacia atrás paso a paso.