Inhibición del receptor de angiotensina-neprilisina en la miocardiopatía chagásica con fracción de eyección reducida: ANSWER-HF. (ANSWER-HF)

Introducción: La enfermedad de Chagas (EC) es una enfermedad infecciosa parasitaria causada por el protozoario Trypanosoma cruzi. Es considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las enfermedades tropicales más desatendidas en el mundo, teniendo relevancia en muchos países de América Latina. Además, ya afecta a América del Norte, Europa, Asia y Oceanía debido a los patrones migratorios actuales. En la fase crónica, alrededor del 70% de los individuos no presentan síntomas y los exámenes complementarios de rutina relacionados con el corazón y el sistema digestivo no muestran cambios. El otro 30% de los pacientes puede desarrollar la forma cardíaca y/o digestiva, de los cuales alrededor del 10% puede progresar a una enfermedad cardíaca grave. La miocardiopatía chagásica se asocia con insuficiencia cardíaca mayor, muerte súbita, a menudo debida a arritmias graves y fenómenos tromboembólicos. Esta miocardiopatía tiene un mayor grado de fibrosis miocárdica en comparación con cualquier otra etiología. Además, algunos estudios sugieren que la insuficiencia cardíaca chagásica tiene un peor pronóstico, con una supervivencia hasta un 50% más corta que la supervivencia con otras etiologías, como la enfermedad isquémica y la miocardiopatía dilatada idiopática. El tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca en la enfermedad de Chagas comprende bloqueadores neurohormonales como es el caso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (ECA), bloqueadores de los receptores (ARB) de angiotensina II (AII), bloqueadores beta y antagonistas de mineralocorticoides. En 2014 con la publicación del estudio PARADIGM-HF, se propuso una nueva clase de fármacos (ARNI: angiotensin receptor-neprilisin inhibitor) que mostró una reducción del 20% en la mortalidad en comparación con el tratamiento estándar con inhibidores de la ECA. Sacubitrilo/valsartán es la primera molécula de esta clase. Esta nueva molécula actúa bloqueando los receptores AII AT1 (angiotensina tipo 1), y por tanto, atenuando los efectos nocivos de este péptido. También favorece el bloqueo de la degradación de los péptidos natriuréticos, aumentando los efectos protectores de esta familia de proteínas. En el escenario de la miocardiopatía chagásica, Ramires y colegas realizaron un análisis post hoc de PARADGIM-HF e informaron sobre 113 pacientes tratados con sacubitrilo/valsartán o enalapril. Se observó una reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con sacubitrilo/valsartán. Se llamó la atención sobre las limitaciones del estudio que incluían el pequeño número de pacientes y el reducido poder estadístico. Por lo tanto, el beneficio de esta nueva clase sigue siendo incierto en la insuficiencia cardíaca debida a la miocardiopatía chagásica. Sabiendo que la miocardiopatía chagásica se caracteriza por una intensa fibrosis miocárdica, inflamación y estrés oxidativo, y siendo sacubitrilo/valsartán la molécula que tiene un efecto protector exactamente en estos mismos mecanismos, nuestra hipótesis es que este fármaco puede mejorar el remodelado miocárdico, y por tanto puede modular la función ventricular, las arritmias y la capacidad funcional.

Métodos: El ensayo ANSWER-HF será un estudio clínico, aleatorizado, de un solo centro, prospectivo, doble ciego y controlado. Incluirá 200 participantes consecutivos aleatorizados de forma independiente. El objetivo de este estudio es evaluar el beneficio de sacubitrilo/valsartán frente a enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca por miocardiopatía chagásica, con fracción de eyección reducida. Criterios de valoración: El criterio principal de valoración del estudio es el cambio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) determinado por ecocardiografía transtorácica. Los criterios de valoración secundarios incluyen: evaluación de las arritmias ventriculares; evaluación de la clase funcional; evaluación de la capacidad funcional; evaluación del remodelado ventricular; y evaluación de biomarcadores. Los resultados de seguridad incluyen presión arterial sistólica (PAS) inferior a 95 mmHg; función renal evaluada por GFR (tasa de filtración glomerular) inferior a 30 ml/min; potasio sérico > 5,2 mmol/L; y angioedema; mientras que los resultados exploratorios son la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la mortalidad por todas las causas. Aleatorización: la aleatorización se llevará a cabo utilizando una aleatorización ciega de la plataforma RedCap que se realizará 1:1 para cada brazo del estudio. Procedimiento y Estrategias de Tratamiento: Los pacientes seleccionados pasarán por la primera visita (selección - V0), donde se evaluarán los criterios de inclusión y exclusión. Si se cumplen estos criterios, se presentará y aclarará el formulario de consentimiento informado (ICF). Resueltas todas las dudas, el paciente o su representante legal deberá firmarlo. En esta visita de selección se solicitarán las pruebas basales que conforman los criterios de inclusión/exclusión (perfil bioquímico y ecocardiograma). Dos semanas después, en la visita 1 (aleatorización - V1), se analizarán las pruebas realizadas y, si se confirma la elegibilidad de los pacientes, los pacientes serán aleatorizados para cada brazo del estudio. En esta visita, se requerirán exámenes de referencia para el estudio (Holter, prueba de caminata de 6 minutos y biomarcadores predefinidos). A las dos semanas, en la visita 2 (V2) se realizará una nueva evaluación clínica, y sin criterios clínicos de exclusión (niveles predefinidos de presión arterial y aclaramiento de creatinina), los pacientes recibirán la medicación del estudio. A las dos semanas, en la visita 3 (V3), se realizará una nueva evaluación clínica y se titulará el medicamento de acuerdo con esa evaluación clínica. Después de 2 semanas, en la visita 4 (V4), se realizará una nueva evaluación clínica y titulación, si es posible. A las 4 semanas, en la visita 5 (V5), se realizará una nueva evaluación clínica y bioquímica, además de la titulación del medicamento según los niveles de presión arterial. Después de 8 semanas en la visita 6 (V6), se realizará la evaluación clínica y la titulación de medicamentos de acuerdo con los niveles de presión arterial. Finalmente, luego de otras 8 semanas, en la visita 7 (V7), se realizará una nueva evaluación clínica y bioquímica, además de una prueba de caminata de 6 minutos, ecocardiografía transtorácica, Holter y recolección de biomarcadores. Por lo tanto, el estudio tendrá un seguimiento de 6 meses. Retiro e interrupción: A pesar de la duración limitada del estudio, los participantes tienen derecho a retirarse de la investigación clínica en cualquier momento y por cualquier motivo, sin perjuicio de su atención. Ecocardiografía Doppler: A todos los pacientes se les realizará una ecocardiografía bidimensional con Doppler tisular, al inicio y al final del protocolo, bajo los lineamientos de los planes de corte e imagen publicados por la Sociedad Americana de Ecocardiografía. Con base en esta guía, se cuantificarán las medidas de los diámetros sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo (VI), así como sus respectivos volúmenes. También se evaluará el grosor del tabique interventricular y de la pared posterior del VI y se cuantificará la fracción de eyección del VI por el método de Simpson. La función diastólica se medirá mediante el Doppler transmitral obteniendo las ondas E (inicial) y A (tardía), la relación E/A y el tiempo de desaceleración (DT) de la onda E. Los investigadores también obtendrán los trazos del Doppler tisular en la región basal del tabique y en el anillo lateral mitral, para analizar las velocidades de las ondas s', e' y a'. Holter de 24 horas: A todos los pacientes del estudio se les realizará un seguimiento Holter de 24 horas, al inicio y al final del protocolo. Se analizarán las frecuencias cardíacas mínima, media y máxima, así como el número, frecuencia y densidad de extrasístoles ventriculares; episodios, duración y frecuencia de taquicardia ventricular sostenida o no sostenida; y finalmente el número y tamaño de las roturas. Prueba de caminata de 6 minutos: La prueba se aplicará de acuerdo con las Directrices de la Sociedad Torácica Estadounidense de 2002. Antes de realizar la prueba, los pacientes tendrán un período de descanso de al menos 10 minutos. Durante este período, se deben evaluar los datos de presión arterial, oximetría de pulso, nivel de disnea (escala de Borg), frecuencia cardíaca y respiratoria, para que pueda comenzar la prueba. Exámenes bioquímicos y hematológicos: Los exámenes de laboratorio evaluados en el estudio serán urea, creatinina, sodio, potasio, calcio ionizado, magnesio, glucemia y proteína C reactiva. Estos exámenes se recogerán en V0, V5 y V7. Biomarcadores: Se evaluará el NT-proBNP (N terminal-pro péptido natriurético cerebral). Las concentraciones de IL-6 (interleucina-6), TNFα (factor de necrosis tumoral alfa), Galectina-3 presentes en el suero o plasma de los pacientes se medirán al inicio y al final del protocolo, mediante inmunoensayos enzimáticos (ELISA ) utilizando kits específicos de la empresa R&D Systems (Minneapolis, MN). Para el análisis de microRNAs ligados a inflamación y fibrosis, en la circulación, los investigadores seguirán el protocolo establecido. Los microRNAs seleccionados para el estudio (mir-19a-3p; mir-30;mir-133 y housekeeping) sintetizados por Applied Biosystems (Thermo Fisher Scientific Inc, USA) y sus respectivas secuencias de oligonucleótidos. Análisis estadístico: Para el cálculo del tamaño de la muestra se han realizado algunos estudios aleatorizados específicamente en pacientes con miocardiopatía chagásica. La mayoría de los estudios sobre insuficiencia cardíaca no distinguen la etiología de la enfermedad, por lo que todas las estimaciones aquí asumidas consideran que el efecto esperado con base en la literatura actual se refleja de manera similar para los pacientes chagásicos. El estudio PROVE-HF (Januzzi et al., 2019) sugiere que la mejora de la FE en pacientes que reciben sacubitrilo-valsartán es del 5,2 % con un IC del 95 % (intervalo de confianza) [4,8-5,6] a los 6 meses, lo que indica un estándar desviación de aproximadamente 5,5% para esta diferencia. El estudio SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) (Kornstam et al., 1993) comparó enalapril con placebo y mostró una mejora promedio en la FE del 3,0 % en 1 año para los pacientes del grupo de enalapril, con desviaciones estándar al inicio y en 1 año. año similar al 5,5% del estudio anterior, lo que indica que una desviación estándar para la diferencia de 5,5% también es razonable para el grupo de enalapril. Además, es razonable suponer que el efecto en 6 meses para el grupo de enalapril es aproximadamente la mitad (1,5% o 2,0%), porque PROVE-HF en un año tuvo casi el doble de efecto (mejoría promedio de 9,2%). En vista de esto, los investigadores consideran tamaños de muestra para diferentes escenarios, considerando potencias de estudio del 80 % y 90 %, diferencias promedio esperadas entre las mejoras de los grupos de enalapril y sacubitrilo-valsartán que varían del 2 % al 5 %, nivel de significancia de 5 % para hipótesis de dos colas para una prueba de hipótesis de comparación de proporciones y asignación 1:1 (Chow et al., 2008). Debido a que la pérdida de seguimiento (incluida la muerte) aún es posible, el seguimiento de estos pacientes es un desafío. Se sugiere incluir una tasa de pérdida del 20% al final de la estimación. Por lo tanto, los investigadores pudieron justificar el tamaño de la muestra del estudio de 182 (152 + ~ 20 %) para identificar una diferencia promedio del 2,5 % de la mejora en la FE con una desviación estándar del 5,5 %, considerando un nivel de significación del 5 %, asignación 1 :1, pérdida de seguimiento del 20% y potencia del 80%. Análisis estadístico: Se evaluará la normalidad de las variables cuantitativas con el test de Shapiro-Wilks. Las variables paramétricas se describirán como media y desviación estándar y se compararán mediante la prueba t de Student. Las variables no paramétricas se describirán con mediana y rango intercuartílico y se compararán mediante la prueba de Mann-Whitney. Las variables categóricas se evaluarán mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher o la razón de verosimilitud. Normas y reglamentos de cumplimiento: El protocolo, el formulario de consentimiento informado y otros documentos relacionados con el estudio fueron presentados al Comité de Ética (CEP)/Revisión Institucional. Junta (CRI). El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas (GCP). Almacenamiento de datos y Garantía y Gestión de Calidad: Se espera que todos los datos ingresados ​​en REDCAP tengan disponible la documentación fuente. La recogida de datos se realizará a través de un formulario electrónico de informe de casos (eCRF).