Células T alogénicas programadas editadas con CRISPR diseñadas para expresar el receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (PACE CART19) en pacientes con leucemia y linfoma CD19+ en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado

2. Documentación de la expresión de CD19 en células malignas

   una. ALL/CLL: En el momento de la recaída más reciente b. NHL: dentro de los 6 meses posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador, siempre y cuando no haya habido una terapia dirigida por CD19 intermedia desde que se confirmó la expresión. Se pueden usar los resultados fuera de esta ventana, si no hay un sitio tumoral accesible y el sujeto no recibió una terapia intermedia dirigida a CD19 desde que se confirmó la expresión de CD19.

3. Los pacientes con enfermedad recidivante después de un SCT autólogo o alogénico previo deben cumplir con los siguientes criterios:

   una. No tienen EICH activa y no requieren inmunosupresión b. Han pasado más de 6 meses desde el trasplante en el momento de la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador

4. Función adecuada del órgano definida como:

   1. Creatinina ≤ 1,6 mg/dl
   2. ALT/AST ≤ 3 veces el límite superior del rango normal
   3. Bilirrubina directa ≤2,0 mg/dl, a menos que el sujeto tenga el síndrome de Gilbert (≤3,0 mg/dl)
   4. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como disnea ≤ Grado 1, pulso de oxígeno > 92 % con aire ambiente y DLCO ≥ 40 % (corregido por anemia)
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40 % confirmada por ECHO/MUGA
5. Evidencia de enfermedad activa. Esto podría incluir enfermedad circulante en la sangre, enfermedad en la médula ósea por morfología estándar (o por prueba de MRD para TODOS los pacientes), o enfermedad medible según los Criterios de Lugano (pacientes con NHL).
6. Edad masculina o femenina ≥ 18 años.
7. Estado de rendimiento de ECOG que es 0 o 1.
8. Los sujetos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos aceptables.

9. Criterios específicos de la enfermedad:

   una. Cohorte A i. Pacientes con LLA de células B en recaída o refractaria que cumpla con uno de los siguientes criterios:

1. LLA de células B en recaída o refractaria con una segunda recaída o mayor o refractaria a la primera de rescate según lo definido por:

   una. Enfermedad recurrente en sangre o médula ósea identificada morfológicamente, por inmunohistoquímica o por citometría de flujo.

   b. Los pacientes con recaída extramedular solamente (sin compromiso de la médula ósea) serán elegibles si la respuesta de la enfermedad se puede evaluar radiográficamente, O

2. LLA refractaria de células B definida por:

   una. Fracaso en lograr la remisión (<5% de blastos en la médula ósea) después de 2 ciclos de quimioterapia de inducción b. Pacientes que logran la remisión morfológica pero siguen siendo MRD+ después de ≥2 ciclos de quimioterapia de inducción, O

3. LLA de células B Ph+ en recaída o refractaria que es intolerante o no ha respondido a un régimen que contiene un inhibidor de la tirosina cinasa.

ii. Los pacientes con antecedentes previos o actuales de enfermedad del SNC3* serán elegibles solo si la enfermedad del SNC responde a la terapia (en la infusión, debe cumplir con los criterios de la Sección 5.2) 1. *Definiciones de enfermedad del SNC70:

una. CNS1: no se observaron blastos en la citocentrífuga (CNS negativo); b. SNC2: recuento total de células nucleadas <5x106/L, pero se observan blastos en la citocentrífuga; C. CNS3: recuento total de células nucleadas 5x106/L con blastos en la citocentrífuga y/o signos de leucemia del SNC (es decir, parálisis de los nervios craneales).

b. Cohorte B (LLC) i. Los pacientes deben tener enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia adecuada, Y ii. Los pacientes deben haber recibido previamente o ser intolerantes a un inhibidor de BTK aprobado y venetoclax; a menos que esté contraindicado un inhibidor de BTK o venetoclax.

C. Cohorte B (NHL)- Con uno de los siguientes diagnósticos: i. Linfoma difuso de células B grandes

1. Pacientes con cualquiera de las siguientes histologías:

   1. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS

   i. Célula B del centro germinal tipo ii. Tipo de célula B activada b. DLBCL cutáneo primario, tipo pierna c. Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes d. Linfoma de células B grandes ALK+ e. Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 (es decir, "Golpe doble o triple") f. Linfoma de células B de alto grado, SAI

2. Los pacientes deben haber tenido una recaída después de una terapia previa con células CAR T o no ser elegibles para ella, y cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia apropiada y no son elegibles para trasplante autólogo de células madre o terapia comercial de células T con CAR.
   2. Recaída/enfermedad refractaria después de SCT autólogo.
   3. Enfermedad recidivante/refractaria después de SCT alogénico. ii. Transformación de células grandes de CLL (transformación de Richter)

1. Los pacientes deben ser refractarios primarios o haber recibido al menos 1 línea de tratamiento previa.

iii. Linfoma folicular 1. Pacientes que han recibido al menos 2 líneas previas de terapia adecuada (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales de agente único), Y 2. Progresó dentro de los 2 años posteriores a la segunda línea de terapia o superior. IV. Linfoma de células del manto

1. Los pacientes deben haber fallado o no ser elegibles para el tratamiento estándar Tecartus™ (brexucabtagene autoleucel) u otro producto de células CAR T en investigación; y

2. Los pacientes también deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

   1. Enfermedad recidivante/refractaria después de al menos 2 líneas previas de terapia adecuada, incluido un inhibidor de BTK. La terapia con anticuerpos monoclonales de agente único no cuenta para las líneas de terapia anteriores.
   2. Enfermedad recidivante/refractaria después de un SCT autólogo previo.
   3. Enfermedad recidivante/refractaria después de un SCT alogénico previo.

Criterio de exclusión:

1. Hepatitis B activa, hepatitis C activa u otra infección activa no controlada.
2. Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association.
3. Arritmia clínicamente aparente o arritmias que no son estables con el tratamiento médico dentro de las dos semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
4. EICH aguda o crónica activa que requiere tratamiento sistémico.
5. Dependencia de esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores. Para obtener detalles adicionales sobre el uso de medicamentos esteroides e inmunosupresores.
6. Recepción de inhibidores del punto de control inmunitario dentro de los 4 meses anteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.
7. Enfermedad del SNC3 que es progresiva con la terapia o con lesiones del parénquima del SNC.
8. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
9. Pacientes con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte el sistema nervioso central y que no esté relacionada con su cáncer o tratamiento oncológico previo.
10. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico equivalente a ≥ 10 mg de prednisona. Se excluirán los pacientes con enfermedades neurológicas autoinmunes (como la EM).