Pidnarulex y talazoparib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (REPAIR)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener ≥18 años de edad y debe haber dado su consentimiento informado por escrito.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin diferenciación neuroendocrina o de células pequeñas.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.
4. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento anterior de quimioterapia con taxanos (docetaxel), ya sea en el entorno sensible a las hormonas o resistente a la castración, a menos que se considere médicamente inadecuado para la quimioterapia. Si un paciente ha recibido quimioterapia con docetaxel dos veces, esto se considerará una línea.
5. Los pacientes deben haber progresado con un agente dirigido al receptor de andrógenos (AR) de segunda generación (p. enzalutamida, abiraterona y/o apalutamida). El investigador local realizará la determinación de la progresión de la enfermedad en el agente objetivo de AR de segunda generación.

6. Los pacientes deben tener enfermedad progresiva (EP) para ingresar al estudio. Esto se define por el Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) como cualquiera de los siguientes:

   • Progresión de PSA: mínimo de dos valores de PSA en aumento desde una medición inicial con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada medición.
   • Progresión de la enfermedad visceral o de tejidos blandos según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST1.1) criterios
   • Progresión ósea: ≥ 2 lesiones nuevas en gammagrafía ósea
7. El valor de PSA en la selección debe ser ≥ 5 ng/ml para todos los pacientes registrados en el estudio.
8. Al menos 3 semanas desde la finalización de la cirugía o radioterapia antes de comenzar el tratamiento del estudio. Cualquier secuela clínicamente relevante de la cirugía o la radioterapia debe haber mejorado a Grado 1 antes del Día 1 del Ciclo 1.
9. Orquiectomía quirúrgica previa o castración química mantenida con un análogo (agonista o antagonista) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Los pacientes sin castración quirúrgica previa deben estar tomando y estar dispuestos a continuar con la terapia con análogos (agonistas o antagonistas) de LHRH durante la duración del tratamiento del estudio.
10. Niveles séricos de testosterona ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
11. Evidencia por imágenes de enfermedad metastásica documentada con gammagrafía ósea o tomografía computarizada (TC).
12. Al menos 3 semanas desde la finalización de la terapia de vacuna contra el cáncer de próstata, radioterapia o terapia sistémica antes del Día 1 del Ciclo 1.
13. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 24 semanas.
14. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva.
15. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las evaluaciones programadas.

16. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal documentada dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, definida como:

    • Hemoglobina ≥100 g/L independiente de transfusiones (sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en las últimas 8 semanas)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,2 x109/L
    • Plaquetas ≥120 x109/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, donde esto se aplica al nivel de bilirrubina conjugada.
    • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 x ULN si no hay evidencia de metástasis hepática o ≤5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
    • Albúmina ≥ 30 g/L
    • Función renal adecuada: los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado en ≥ 50 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad extensa de la médula definida por un "Super Scan" en la gammagrafía ósea o infiltración difusa de la médula en la tomografía por emisión de positrones (PET) con antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA).
2. Historia previa o presencia de metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales si no hay sospecha clínica en la historia.
3. Cirugía o radioterapia en < 3 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 (excepto por motivos paliativos). Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
4. Pacientes con compresión del cordón sintomática o inminente, a menos que reciban un tratamiento adecuado y estén clínicamente estables durante ≥ 4 semanas.
5. Cualquier exposición previa a platinos, inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), mitoxantrona o ciclofosfamida.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial extensa en alta Resolución Tomografía computarizada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que probablemente impidan la participación y/o cumplimiento en el estudio.
7. Toxicidades persistentes (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] Grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
8. Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores que tengan un alto riesgo de recurrencia que no sean basocelulares, carcinomas de células escamosas de la piel, melanoma in situ u otros cánceres que es poco probable que recurran dentro de los 24 meses.
9. Historia previa de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa.
10. Pacientes con antecedentes o características clínicas sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML).
11. Pacientes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral o con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
12. Electrocardiograma en reposo (ECG) que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles y no controladas, a juicio del investigador (p. ej., angina inestable, arritmia sintomática o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido por Frederica [QTcF] > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc. ), o pacientes con síndrome de QT largo congénito.
13. Hipersensibilidad conocida a talazoparib o pidnarulex o a cualquiera de los excipientes de talazoparib o pidnarulex.

14. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1/2. Solo se requiere serología si hay sospecha clínica en la historia. Los pacientes infectados por el VIH (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar si cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

    • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con el mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe ser dentro de las últimas 12 semanas Deben tener un recuento de CD4 ≥250 células/μL durante los últimos 6 meses con el mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 <200 células/μl durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el cáncer y/o la supresión de la médula ósea inducida por la quimioterapia
    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 <250 células/μl durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante este mismo período de tratamiento.
    • Deben tener una carga viral indetectable y un conteo de CD4 ≥250 células/μL dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1
    • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
15. Pacientes con infección activa o no controlada, incluida la hepatitis A, B o C. NOTA: Los pacientes con infección controlada que reciben tratamiento antibiótico o antifúngico son elegibles, es decir, el paciente debe estar afebril durante al menos 72 horas y estar hemodinámicamente estable.
16. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación u otra terapia sistémica administrada dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.