AK104 en combinación con quimioterapia AK112 más (SOX/XELOX) como tratamiento de primera línea para el cáncer avanzado G/GEJ

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres con edades ≥ 18 a ≤ 75 años al momento de firmar el consentimiento informado.
2. El examen por imágenes confirmó cáncer gástrico (CG) irresecable localmente avanzado o metastásico o cáncer de unión gastroesofágica (GEJC), y adenocarcinoma confirmado histopatológicamente, con al menos una lesión tumoral medible (TC en espiral o resonancia magnética ≥10 mm, gonorrea El diámetro corto del cabestrillo es ≥ 15 mm, que cumple con el estándar RECIST 1.1); la lesión que ha recibido radioterapia no se selecciona como lesión diana, a menos que la lesión de radioterapia sea la única lesión medible y esté claramente avanzada según el criterio de imagen, puede considerarse como la lesión diana;
3. Los sujetos no han recibido terapia sistémica previa para el adenocarcinoma gástrico localmente avanzado o metastásico o el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. Para los sujetos que han recibido previamente quimioterapia neoadyuvante/adyuvante o quimiorradioterapia con intención curativa, el tiempo entre la progresión de la enfermedad y el último tratamiento debe ser de al menos 6 meses；
4. HER2 es negativo. HER2 negativo se define como: IHC 0/1+, o IHC 2+ y FISH/ISH negativo (relación HER2:CEP17 <2). El FISH puede sustituirse por métodos ISH disponibles y aceptados localmente (como DISH);
5. El estudio permitió la inclusión de Sujetos con cáncer gástrico con metástasis peritoneal (resultados de imágenes o citología de ascitis/lavado abdominal positivos);
6. Período de supervivencia esperado > 3 meses;
7. Puntuación ECOG: 0-1;
8. Todas las reacciones tóxicas agudas causadas por un tratamiento o cirugía antitumoral previo se alivian al nivel 0-1 (según NCI CTCAE versión 5.0) o al nivel especificado en el estándar de grupo/exclusión. Excepto por otras toxicidades que los investigadores, como la caída del cabello, la fatiga y el daño auditivo creen que no representan un riesgo para la seguridad de los sujetos;
9. Tener un buen funcionamiento de los órganos (los subsistentes no pueden recibir transfusión de sangre ni tratamiento de apoyo con factor de crecimiento dentro de los 7 días anteriores a la primera administración):

1) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L; plaquetas ≥100×109/L; hemoglobulina ≥90 g/l o 5,6 mmol/l; 2) Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN); ALT y AST ≤2,5×LSN, para sujetos con metástasis hepática, ALT y AST ≤5×LSN; albúmina ≥3,0 g/dl (30 g/l); 3) creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina sérica calculado ≥50 ml/min (cálculo de la fórmula de Cockcroft-Gault).

4) Rutina de orina normal o proteína en orina <2+; si la proteína en orina es ≥2+, la cantidad de proteína en orina de 24 horas debe ser ≤1 g; 5) Función de coagulación normal, índice de estandarización internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de trombina parcial de activación (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; 10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (βHCG) antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres (que tienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil) deben aceptar utilizar anticonceptivos eficaces de forma continua durante el tratamiento y 6 meses después de la última dosis terapéutica; 11. Los sujetos firmaron el consentimiento informado y pudieron seguir la visita planificada, el tratamiento de investigación, el examen de laboratorio y otros procedimientos experimentales.

Criterio de exclusión:

1. conocido como carcinoma escamoso, cáncer indiferenciado u otros tipos de tejido de cáncer gástrico, o adenocarcinoma mezclado con otros tipos de tejido de cáncer gástrico;
2. Pacientes con cáncer de estómago positivo para HER2: defina IHC 3+, o IHC 2+ y FISH/ISH positivo;
3. Inhibidores de puntos de control inmunológico recibidos previamente (como anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de puntos de control inmunológico (como anticuerpos contra ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 dianas, etc.), terapia con células inmunitarias y otros tratamientos de cualquier mecanismo inmunitario para tumores;
4. En los primeros 14 días de aleatorización, todavía hay hidratación pleural incontrolable y ascitis después del drenaje por punción y otros tratamientos. Las imágenes muestran que se puede seleccionar para el estudio un número pequeño o mediano de pacientes con tórax y ascitis;
5. Los sujetos no han recibido terapia sistémica previa para el adenocarcinoma gástrico localmente avanzado o metastásico o el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. Para los sujetos que han recibido quimioterapia neoadyuvante/adyuvante o quimiorradioterapia previa con intención curativa, el tiempo entre la progresión de la enfermedad y el último tratamiento debe ser de al menos 6 meses;
6. Hay síntomas de sangrado clínicos significativos o tendencias claras de sangrado dentro de 1 mes antes de la primera administración, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis;
7. Hay hemoptisis clínicamente activa, diverticulitis activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal;
8. Cualquier otro tumor maligno se ha diagnosticado dentro de los 5 años anteriores a ingresar al estudio, excepto el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial, el insitus cervical, el cáncer intraductal y el cáncer de papiloma tiroideo que pueden tratarse localmente y se han curado con registros médicos claros. ;
9. Metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedad leptomeníngea. Sin embargo, los sujetos que cumplan con los siguientes requisitos y tengan lesiones mensurables fuera del sistema nervioso central pueden ingresar al grupo: después del tratamiento, las imágenes son estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (si no hay datos nuevos o metástasis cerebral expandida) y se ha interrumpido el tratamiento con hormona glucocortica sistémica y fármacos anticonvulsivos durante al menos 2 semanas;
10. Se conoce enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedades sistémicas incontrolables (como diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar y neumonía aguda, etc.), y se conoce antecedentes de tuberculosis activa;
11. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pero se permiten sujetos que se encuentren en estado estable y no requieran tratamiento inmunosupresor sistemático, como diabetes tipo 1, hipotiroidismo que solo necesite terapia de reemplazo hormonal y enfermedades de la piel que no requieran tratamiento sistémico (como vitíligo, psoriasis o caída del cabello). );
12. Hay síntomas clínicos o enfermedades del corazón que no están bien controladas, como: (1) insuficiencia cardíaca de nivel 2 y superior de la NYHA o examen de ultrasonido cardíaco: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) <50%; (2) angina de pecho grave/inestable; (3) infarto de miocardio aleatorizado dentro de los 6 meses; (4) La arritmia ventricular o supventricular clínicamente significativa requiere tratamiento o intervención; (5) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; (6) QTc>480 ms (el intervalo QTc se calcula en la fórmula de Fridericia; si el QTc es anormal, se puede separar por 2 minutos. El reloj se detecta 3 veces seguidas y toma su valor medio);

13. Recibió los siguientes tratamientos o medicamentos antes de la primera administración:

    1. Cirugía excesiva dentro de los primeros 28 días (se permite biopsia de tejido requerida para el diagnóstico y cateterismo venoso central por punción de venas periféricas [PICC] / implantación de puerto de infusión);
    2. Se han utilizado fármacos inmunosupresores durante los primeros 14 días, excluidos los aerosoles nasales y los corticosteroides por inhalación u hormonas esteroides sistémicas en dosis fisiológicas (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona u otros corticosteroides de la misma dosis fisiológica del fármaco);
    3. Inoculado con vacuna viva atenuada dentro de los primeros 28 días o dentro de los 60 días posteriores al período de estudio y al final del tratamiento con el fármaco de investigación;
    4. Recibir tratamiento antitumoral local dentro de los primeros 28 días (como radioterapia o embolización tumoral, etc.);
    5. Recibió medicina herbaria china o medicina china con indicaciones antitumorales en las primeras 2 semanas;
14. Alergias conocidas o intolerantes a los medicamentos de prueba o a sus excipientes; o antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclon;
15. Incapacidad para tragar, síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos, diarrea u otras enfermedades gastrointestinales incontrolables que afecten gravemente el uso y la absorción de drogas;
16. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, hepatitis activa (hepatitis B, definida como ADN-VHB ≥ 500 UI/ml; hepatitis C, definida como anti-VHC positivo y ARN del VHC mayor que el análisis El menor límite de detección del método) o combinado con hepatitis B y hepatitis C;
17. Sujetos que no puedan cumplir con el plan de prueba o no puedan cooperar con el seguimiento;
18. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo a los sujetos tratados con el fármaco del estudio, o interferir con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad del sujeto, o la interpretación de los resultados.