Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de fase II/III de AK104 o placebo en combinación con quimioterapia como segunda línea o más líneas para el carcinoma nasofaríngeo (NPC) recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años y ≤75 años; 2. Carcinoma nasofaríngeo diferenciado o indiferenciado no queratinizado confirmado por patología; 3. Para los pacientes con carcinoma nasofaríngeo recurrente y metastásico que no son elegibles para tratamiento local y cumplen con la definición del sistema de estadificación (8.ª edición) de la Unión Internacional contra el Cáncer y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (UICC/AJCC), el tratamiento local se refiere principalmente a medidas relacionadas con el tratamiento antitumoral, incluida la cirugía, la ablación por radiofrecuencia, la quimioembolización arterial transhepática (TACE), la radioterapia (excepto para pacientes con metástasis óseas). Una dosis localmente apropiada de terapia radioterapéutica para el alivio sintomático) 4. Pacientes con recurrencia y metástasis del carcinoma nasofaríngeo en los que fracasó el tratamiento de primera línea; 5. Puntuación de desempeño ECOG 0 o 1; 6. Hay al menos una lesión medible según los criterios de evaluación RECIST1.1, y una lesión que ha recibido previamente, por ejemplo, radioterapia puede considerarse una lesión objetivo si hay evidencia objetiva de progresión de la enfermedad. 7. Los pacientes deben proporcionar muestras de tejido dentro de los tres años anteriores a la inscripción; 8. Supervivencia esperada ≥3 meses; 9. Las funciones de los órganos vitales cumplen con los siguientes requisitos (no se permiten componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, medicamentos blanqueadores, trombocitofitos o medicamentos para corregir la anemia dentro de los 14 días anteriores a la evaluación): · Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/ L· Plaquetas ≥100×109/L; · Hemoglobina ≥8,0 g/dl (nota: Es aceptable hemoglobina ≥8,0 g/dl mediante transfusión de sangre u otra intervención); · Albúmina sérica ≥2,8 g/dL; · Bilirrubina ≤ 1,5x LSN, ALT y AST≤ 1,5x LSN; Si hay metástasis hepática, ALT y AST son menos de 5 veces el LSN. Aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (utilizando la fórmula estándar de CockcroftGault, ver Anexo II); 10. Las mujeres en edad reproductiva que tienen una pareja sexual no esterilizada deben utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz; 11. Los hombres no esterilizados con una pareja en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el día 1 hasta el día 120 del último uso del fármaco del estudio; 12. Se ha firmado el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Historia previa de alergia al 5-Fu, cisplatino, gemcitabina, otros anticuerpos monoclonales o cualquier componente de los anticuerpos biespeciales CTLA-4 y PD1; En el pasado, la terapia con anticuerpos específicos de CTLA-4 y PD1 se utilizaba simultáneamente. 2. Se sometió a una cirugía mayor distinta del diagnóstico de cáncer de nasofaringe dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o se esperaba que requiriera una cirugía mayor durante el período de estudio; 3. El sujeto tiene alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., entre otros: neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo; sujetos con vitiligo o asma que ha sido en remisión completa en la infancia pueden estar los adultos sin ninguna intervención. No se incluyeron pacientes con asma que requirieron intervención médica con broncodilatadores); 4. Los sujetos estaban tomando inmunosupresores o terapia hormonal local sistémica o absorbible con fines inmunosupresores (dosis >10 mg/día de prednisona u otras hormonas terapéuticas) y continuaron usándolos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción; 5. El sujeto conocido es previamente alérgico a los ingredientes de la preparación de proteínas macromoleculares; 6. El sujeto tiene metástasis en el sistema nervioso central clínicamente sintomáticas (p. ej. edema cerebral, necesidad de intervención hormonal o progresión de metástasis cerebrales); Otras neoplasias malignas agresivas en un plazo de 7,5 años, excepto las neoplasias malignas localmente curables (que parecen curar), como el carcinoma de células basales o de células escamosas de piel, cánceres superficiales de vejiga, cuello uterino y mama in situ; 8. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos dos años, excepto vitíligo, alopecia, enfermedad grave, psoriasis o eczema que no requirieron tratamiento sistémico en los últimos dos años, hipotiroidismo que requiera terapia de reemplazo hormonal estable únicamente (debido a tiroiditis autoinmune) , diabetes tipo 1 que requiere únicamente terapia de reemplazo de insulina en dosis estable; Asma infantil que se ha curado completamente en la edad adulta sin intervención o enfermedad primaria que no recurre a menos que sea estimulada por factores externos; 9. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica); 10. Se requiere terapia sistémica con glucocorticoides (dosis equivalente a 10 mg/día de prednisona) u otros inmunosupresores dentro de los primeros siete días de la administración inicial del fármaco en investigación. 11. Tener un alotrasplante de órganos o un alotrasplante de células madre hematopoyéticas; 12.Perforación o fístula gastrointestinal dentro de los primeros seis meses posteriores a la inscripción; 13. Hubo focos necróticos dentro de las primeras cuatro semanas de inscripción que los investigadores pensaron que podrían ser una fuente potencial de hemorragia grave;14. Historia de neumonía intersticial; 15. Historia de tuberculosis activa; dieciséis. Las infecciones graves, que incluyen, entre otras, complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave, ocurren dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera aplicación del fármaco en investigación; 17. Infecciones activas que requieren tratamiento sistemático; 18. Hepatitis B crónica no tratada o ADNVHB ≥ 1000 UI/ml crónico o hepatitis C activa. Se pueden incluir portadores de HBsAg no activos, hepatitis B estable después del tratamiento (ADNHBV <1000 UI/ml) y hepatitis C curada. Los pacientes que tengan resultados positivos para los anticuerpos contra el VHC solo pueden inscribirse si la prueba para el ARNVHC es negativa. 19. Antecedentes de cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera aplicación del fármaco en investigación; 20. Hay metástasis meníngea o metástasis cerebral activa; 21. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido; 22. Problemas de toxicidad no resueltos en el momento de la terapia antitumoral anterior, definidos como no resueltos al nivel 0 o 1 de NCICTCAEv5.0, o niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión, excepto la caída del cabello. 23. Las vacunas vivas atenuadas se administraron dentro de los 30 días anteriores a la primera aplicación del fármaco en investigación, o se planeó administrar vacunas vivas atenuadas durante el período del estudio. 24. Historia conocida de alergia grave a otros anticuerpos monoclonales; 25. Mujeres embarazadas o lactantes; 26. Tiene síntomas clínicos o enfermedades del corazón que no están bien controladas, como: ① insuficiencia cardíaca de NYHA2 o superior; ② Angina de pecho inestable; ③ El infarto de miocardio ocurrió dentro de 1 año; Pacientes con arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención; 27. Los sujetos tenían una infección activa o fiebre inexplicable >38,5 grados durante la selección o antes de la dosis inicial (según lo determine el investigador, los sujetos con fiebre debida a un tumor pueden incluirse en el grupo); •28. Alérgico a los ingredientes de AK104; 29. El sujeto tiene antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o uso de drogas; 30. Según el criterio del investigador, los sujetos tienen otros factores que pueden conducir a la terminación forzosa del estudio, como otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, anomalías graves en las pruebas de laboratorio y factores familiares o sociales que pueden afectar. la seguridad de los sujetos, o la recopilación de datos de prueba y muestras.