Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase II/III de AK104 ou placebo em combinação com quimioterapia como segunda linha ou mais linhas para carcinoma nasofaríngeo recorrente ou metastático (NPC)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos e ≤75 anos; 2. Carcinoma nasofaríngeo diferenciado ou indiferenciado não queratinizado confirmado por patologia; 3. Para pacientes com carcinoma nasofaríngeo recorrente e metastático que não são elegíveis para tratamento local e atendem à definição do sistema de estadiamento (8ª edição) da União Internacional contra o Câncer e do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (UICC/AJCC), o tratamento local refere-se principalmente às medidas relacionadas ao tratamento antitumoral, incluindo cirurgia, ablação por radiofrequência, quimioembolização arterial trans-hepática (TACE), radioterapia (exceto pacientes com metástase óssea). Uma dose localmente apropriada de terapia radioterapêutica para alívio sintomático) 4. Pacientes com recorrência e metástase de carcinoma nasofaríngeo que falharam no tratamento de primeira linha; 5. Pontuação de desempenho ECOG 0 ou 1; 6. Existe pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação RECIST1.1, e uma lesão que tenha recebido anteriormente, por exemplo, radioterapia pode ser considerada uma lesão-alvo se houver evidência objetiva de progressão da doença. 7. Os pacientes são obrigados a fornecer amostras de tecido dentro de três anos antes da inscrição; 8. Sobrevida esperada ≥3 meses; 9. As funções dos órgãos vitais atendem aos seguintes requisitos (nenhum componente sanguíneo, fator de crescimento celular, medicamentos clareadores, trombocitofíticos ou medicamentos para correção de anemia são permitidos dentro de 14 dias antes da triagem): · ​​Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/ L· Plaquetas ≥100×109/L; · Hemoglobina ≥8,0g/dl (nota: Hemoglobina ≥8,0g/dl através de transfusão de sangue ou outra intervenção é aceitável); · Albumina sérica ≥2,8g/dL; · Bilirrubina ≤ 1,5x LSN, ALT e AST≤ 1,5x LSN; Se houver metástase hepática, ALT e AST serão inferiores a 5 vezes o LSN. Clearance de creatinina ≥50mL/min (usando a fórmula padrão de CockcroftGault, ver Anexo II); 10. As mulheres em idade reprodutiva que têm um parceiro sexual não esterilizado devem utilizar pelo menos uma forma altamente eficaz de controlo da natalidade; 11. Homens não esterilizados com parceira em idade fértil devem usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade do dia 1 ao dia 120 do último uso do medicamento do estudo; 12. O consentimento informado foi assinado.

Critério de exclusão:

1. História prévia de alergia a 5-Fu, cisplatina, gencitabina, outros anticorpos monoclonais ou qualquer componente de anticorpos biespeciais CTLA-4 e PD1; No passado, a terapia com anticorpos específicos para CTLA-4 e PD1 era usada simultaneamente. 2. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte além do diagnóstico de câncer de nasofaringe nos 28 dias anteriores à randomização ou era esperado que necessitasse de uma cirurgia de grande porte durante o período do estudo; 3. O sujeito tem qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (por exemplo, mas não limitado a: pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo; Indivíduos com vitiligo ou asma que foi em remissão completa na infância podem ser adultos sem qualquer intervenção. Não foram incluídos pacientes com asma que necessitaram de intervenção médica com broncodilatadores); 4. Os indivíduos estavam tomando imunossupressores ou terapia hormonal local sistêmica ou absorvível para fins imunossupressores (doses> 10 mg / dia de prednisona ou outros hormônios terapêuticos) e continuaram a usar nas 2 semanas anteriores à inscrição; 5. O sujeito conhecido é previamente alérgico a ingredientes de preparação de proteínas macromoleculares; 6. O sujeito tem metástases clinicamente sintomáticas no sistema nervoso central (por ex. edema cerebral, necessidade de intervenção hormonal ou progressão de metástases cerebrais); Outras malignidades agressivas dentro de 7,5 anos, exceto malignidades localmente curáveis ​​(que parecem curar), como carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cânceres superficiais de bexiga, colo do útero e mama in situ; 8. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos dois anos, exceto vitiligo, alopecia, doença grave, psoríase ou eczema que não requer tratamento sistêmico nos últimos dois anos, hipotireoidismo que requer apenas terapia de reposição hormonal estável (devido a tireoidite autoimune) , diabetes tipo 1 que requer apenas terapia de reposição de insulina em dose estável; Asma infantil que foi completamente curada na idade adulta sem intervenção ou doença primária que não recorre a menos que estimulada por fatores externos; 9. Doença inflamatória intestinal ativa ou anterior (como doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica); 10. Terapia sistêmica com glicocorticóides (dose equivalente a 10mg/dia de prednisona) ou outros imunossupressores são necessários nos primeiros sete dias da administração inicial do medicamento experimental. 11. Ter transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; 12. Perfuração ou fístula gastrointestinal nos primeiros seis meses de inscrição; 13. Houve focos necróticos nas primeiras quatro semanas de inscrição que os pesquisadores pensaram que poderiam ser uma fonte potencial de sangramento grave;14. História de pneumonia intersticial; 15. História de tuberculose ativa; 16. Infecções graves, incluindo, entre outras, complicações que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave, ocorrem dentro de quatro semanas antes da primeira aplicação do medicamento experimental; 17. Infecções ativas que requerem tratamento sistemático; 18. Hepatite B crônica não tratada ou HBVDNA≥1000IU/ml ou hepatite C ativa. Portadores de HBsAg não ativos, hepatite B estável após tratamento (HBVDNA <1000IU/ml) e hepatite C curada podem ser incluídos. Pacientes positivos para anticorpos contra HCV só podem ser inscritos se apresentarem resultados negativos para HCVRNA. 19. História de cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores à primeira aplicação do medicamento experimental; 20. Há metástase meníngea ou metástase cerebral ativa; 21. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite com necessidade de drenagem repetida; 22.Problemas de toxicidade não resolvidos no momento da terapia antitumoral anterior, definidos como não resolvidos para o nível 0 ou 1 do NCICTCAEv5.0, ou níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão, exceto queda de cabelo. 23. Vacinas vivas atenuadas foram administradas 30 dias antes da primeira aplicação do medicamento experimental, ou vacinas vivas atenuadas foram planejadas para serem administradas durante o período do estudo. 24. História conhecida de alergia grave a outros anticorpos monoclonais; 25. Mulheres grávidas ou lactantes; 26. Apresentam sintomas clínicos ou doenças cardíacas que não estão bem controladas, como: ① insuficiência cardíaca de NYHA2 ou superior; ② Angina de peito instável; ③ O infarto do miocárdio ocorreu dentro de 1 ano; Pacientes com arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção; 27. Os indivíduos tiveram uma infecção ativa ou febre inexplicável >38,5 graus durante a triagem ou antes da dosagem inicial (conforme determinado pelo investigador, os indivíduos com febre devido a tumor podem ser incluídos no grupo); •28. Alérgico a ingredientes AK104; 29. O sujeito tem histórico conhecido de abuso de substâncias psicotrópicas, abuso de álcool ou uso de drogas; 30. De acordo com o julgamento do investigador, os sujeitos apresentam outros fatores que podem levar ao encerramento forçado do estudo, como outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, anormalidades graves em exames laboratoriais e fatores familiares ou sociais que podem afetar a segurança dos sujeitos ou a coleta de dados e amostras de testes.