Ensayo NANT 2021-01 Fase II STING (temozolomida secuencial, irinotecán, células NK y mAb GD2)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener ≥ 1 año y ≤ 31 años de edad al momento de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea mediante verificación histológica del neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias.
• Los pacientes deben tener neuroblastoma de alto riesgo según la clasificación de riesgo del COG en el momento del registro del estudio. Los pacientes cuya enfermedad se consideró inicialmente de riesgo bajo o intermedio pero luego se reclasificó como neuroblastoma de alto riesgo antes de la inscripción también cumplen con este criterio.

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes:

  1) Enfermedad recurrente/progresiva después del diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo en cualquier momento antes de la inscripción, independientemente de la respuesta a la terapia de primera línea. (Tenga en cuenta que esto excluye a los pacientes inicialmente considerados de riesgo bajo o intermedio que progresaron a una enfermedad de alto riesgo pero que no progresaron después del diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo).

  2) Si no hay antecedentes de enfermedad recurrente/progresiva desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo,

  2a) Enfermedad refractaria: la mejor respuesta general de ausencia de respuesta/enfermedad estable desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo Y después de al menos 4 ciclos de terapia de inducción.

  2b) Enfermedad persistente: la mejor respuesta general de respuesta parcial desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo Y después de al menos 4 ciclos de terapia de inducción

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes (las lesiones pueden haber recibido radioterapia previa siempre que cumplan con los demás criterios que se enumeran a continuación) según la evaluación institucional:

  1) Sitios óseos

  1. a) Tumores ávidos de MIBG: los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios:

     a. Pacientes con enfermedad recurrente/progresiva o refractaria: i. Debe tener al menos un sitio óseo ávido de MIBG en imágenes planas O ii. Debe tener > 2 lesiones óseas ávidas en SPECT. III. No se requiere una biopsia a menos que no se cumplan los criterios de imagen anteriores. b. Pacientes con enfermedad persistente: i. Si un paciente tiene 3 o más sitios ávidos de MIBG mediante imágenes planas o SPECT (incluidos tejidos blandos y/o huesos), entonces no se requiere biopsia.

     ii. Si un paciente tiene solo 1 o 2 sitios ávidos de MIBG mediante imágenes planas o SPECT (incluidos tejidos blandos y/o huesos), entonces se requiere confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio ávido de MIBG presente en el momento de la inscripción. Las lesiones óseas se pueden realizar una biopsia en cualquier momento antes de la inscripción.

  1b) Para los tumores no ávidos de MIBG, los pacientes deben tener una confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma de una lesión en cualquier momento antes de la inscripción de al menos un sitio (con o sin captación de FDG-PET).

  2) Médula ósea Cualquier cantidad de células tumorales en la médula ósea (incluidos neuroblastos, células ganglionares maduras y en proceso de maduración) realizadas en el momento de la inscripción en el estudio según la morfología y/o inmunohistoquímica de rutina en al menos una muestra de aspirados y biopsias bilaterales.

  3) Sitios de tejido blando

  3a) Al menos una lesión de tejido blando que cumpla con los criterios para una lesión TARGET según lo definido por:

  1. TAMAÑO: La lesión se puede medir con precisión en al menos una dimensión con un diámetro más largo ≥ 10 mm, o para ganglios linfáticos discretos ≥ 15 mm en el eje corto. Las lesiones que cumplan con los criterios de tamaño se considerarán mensurables.

  2. Además del tamaño, una lesión debe cumplir UNO de los siguientes criterios, excepto en el caso de pacientes con lesiones parenquimatosas del SNC, que solo deberán cumplir los criterios de tamaño:

     1. Para tumores ávidos de MIBG: la lesión debe ser ávida de MIBG y cumplir uno de los siguientes criterios:

  1. Para pacientes con enfermedad recurrente/progresiva o refractaria:

     i. No se requiere biopsia

  2. Para pacientes con enfermedad persistente:

     i. Si un paciente tiene 3 o más sitios ávidos de MIBG mediante imágenes planas o SPECT (incluidos tejidos blandos y/o huesos), entonces no se requiere biopsia.

     ii. Si un paciente tiene solo 1 o 2 sitios ávidos de MIBG mediante imágenes planas o SPECT (incluidos tejidos blandos y/o huesos), entonces se requiere confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio ávido de MIBG presente en el momento de la inscripción. . Las lesiones de tejidos blandos se pueden realizar una biopsia en cualquier momento antes de la inscripción.

     b. Para tumores no ávidos de MIBG, el paciente debe tener una biopsia de confirmación de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en cualquier momento antes de la inscripción a partir de una lesión de tejido blando (con o sin captación de FDG) presente en el momento de la inscripción.

  3b) Al menos una lesión de tejido blando no objetivo que no sea medible, pero que tuvo una biopsia positiva para neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en cualquier momento antes de la inscripción O es ávido de MIBG en imágenes planas.

• Los pacientes deben tener una puntuación de Lansky (≤ 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de ≥ 50 (Apéndice I).

Nota: Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que están en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes del registro en el estudio.

• Los pacientes no deben haber recibido las terapias que se indican a continuación después de la evaluación de la enfermedad o dentro del período de tiempo especificado antes del registro en este estudio de la siguiente manera:

  1. Quimioterapia mielosupresora: no debe haberla recibido dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
  2. Antineoplásicos biológicos: agentes que no se sabe que estén asociados con recuentos reducidos de plaquetas o RAN (incluidos los retinoides): no deben haberse recibido dentro de los 7 días anteriores al registro.
  3. Anticuerpos monoclonales: no haber recibido la última dosis dentro de los 14 días posteriores al registro y resolución de todas las toxicidades.
  4. Terapia celular (p. ej. células T modificadas, células NK, células dentríticas, etc.): no deben haberse recibido dentro de las 3 semanas y la resolución de todas las toxicidades.
  5. Radiación: no debe haber recibido radiación de puerto pequeño dentro de los 7 días anteriores al registro, radiación de campo grande dentro de las 12 semanas y terapia con 131I-MIBG u otro radiofármaco dentro de las 6 semanas.
  6. Trasplante de células madre hematopoyéticas: ninguno después de la terapia mieloblativa dentro de las 6 semanas
  7. Cualquier otro agente en investigación (cubierto por otro IND dentro de los 14 días
  8. Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.
• Función hematológica:

NOTA: No hay factores de crecimiento hematopoyético de acción corta dentro de los 7 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad y no hay factores de crecimiento hematopoyético de acción prolongada dentro de los 14 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad.

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥750/μL
2. Recuento de plaquetas ≥ 75 000/μL, independiente de la transfusión (sin transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la extracción de sangre que documenta la elegibilidad)

Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios de función hematológica anteriores.

• Función renal Los pacientes deben tener una función renal adecuada definida como creatinina sérica ajustada por edad ≤1,5 ​​LSN para la edad.

• Función del hígado

  1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para la edad; y,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x LSN). Tenga en cuenta que para ALT, el límite superior normal para todos los sitios se define como 45 U/L.

• Función cardiaca

  1. Fracción de eyección normal (≥ 55%) documentada mediante ecocardiograma O
  2. Acortamiento fraccional normal (≥ 27%) documentado por ecocardiograma
• Función pulmonar No hay evidencia de disnea en reposo
• Función reproductiva Todas las mujeres ≥ estadio 2 de Tanner y posmenárquicas en edad fértil deben tener una beta-HCG negativa dentro de los 7 días anteriores al registro del estudio. Los hombres y mujeres en edad reproductiva y potencial fértil deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante su participación.
• Sistema nervioso central (SNC) Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC intraparenquimatosa o leptomeníngea no deben tener evidencia clínica o radiológica de enfermedad activa del SNC en el momento de la inscripción en el estudio.

Los pacientes con tumores de cráneo con extensión intracraneal directa son elegibles siempre que no presenten signos o síntomas neurológicos relacionados con la lesión.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que estén embarazadas, amamantando o que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio.
• Pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de seguimiento de seguridad del estudio.
• Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico importante que comprometa su capacidad para resistir la terapia.
• Pacientes con diarrea > Grado 2.
• Pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos.
• Pacientes que se encuentran en hemodiálisis.
• Pacientes con una infección activa o no controlada. Los pacientes que reciben tratamiento antimicótico prolongado siguen siendo elegibles si tienen un cultivo negativo, están afebriles y cumplen con otros criterios de función orgánica.
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos o sospecha clínica.
• Los pacientes no deben haber sido diagnosticados con ninguna otra neoplasia maligna.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas de Grado 4 a la terapia con anticuerpos anti-GD2 o reacciones que provocaron la interrupción permanente de la terapia.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad progresiva mientras reciben terapia según ANBL1221.
• El paciente rechaza participar en el estudio de biología NANT y al sitio no se le ha otorgado una exención de participación.
• Esteroides sistémicos y medicamentos inmunosupresores
• Pacientes que hayan recibido dosis farmacológicas de esteroides sistémicos 7 días antes del registro del estudio o que probablemente los requieran después del registro del estudio.

Nota: Las excepciones son las siguientes:

1. Pacientes que se sabe que requieren 2 mg/kg o menos de hidrocortisona (o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo) como premedicación para la administración de hemoderivados.
2. El uso de dosis convencionales de esteroides inhalados para el tratamiento del asma.

3. El uso de dosis fisiológicas de esteroides para pacientes con insuficiencia suprarrenal conocida.

   • Pacientes que toman cualquier otro medicamento inmunosupresor (p. ej., ciclosporina, tacrolimus) en el momento del registro del estudio.