Embolectomía percutánea, trombólisis asistida por ultrasonido o heparina para embolia pulmonar de riesgo intermedio alto (STRATIFY-II)

ANTECEDENTES La EP de riesgo intermedio alto se asocia con un riesgo de muerte de hasta el 10 % incluso si la circulación del paciente sólo se ve afectada marginalmente (1). Se ha investigado la trombólisis de dosis completa en dos ensayos aleatorios, pero se encontró que la intervención es eficaz para prevenir el deterioro hemodinámico, pero a costa de un mayor riesgo de hemorragia y anula el beneficio de la trombólisis con respecto al riesgo de muerte (2, 3). Por lo tanto, las pautas recientes sugieren que los pacientes sean tratados con heparinas con trombólisis disponible como terapia de rescate si el paciente se deteriora hemodinámicamente (1). Otros dos pequeños ensayos clínicos han investigado el papel de la trombólisis en dosis bajas y han encontrado una reducción sustancial en la incidencia tardía de hipertensión pulmonar (4) y una eficacia similar de la trombólisis a media dosis y una menor aparición de hemorragias en comparación con la trombólisis en dosis completas (5).

Desde entonces, se han introducido intervenciones basadas en catéteres para administrar trombólisis baja para la EP aguda. Algunos intervencionistas utilizan catéteres simples, mientras que el sistema EKOS® de USAT pretende aumentar la eficacia de los trombolíticos aplicando una fuerza mecánica de cristales que emiten ultrasonido cerca de los émbolos mientras se administran lentamente los trombolíticos cerca del trombo en las arterias pulmonares. Las técnicas USAT se probaron en un pequeño ensayo aleatorio y se encontró que el tratamiento era eficaz en términos de reducir la dilatación del corazón derecho (6). Posteriormente, un ECA de determinación de dosis debería demostrar una eficacia similar a las dosis de alteplasa en USAT, que oscilan entre 4 mg y 24 mg por catéter (7). El ensayo HI-PEITHO (NCT04790370) es un ensayo con 406 pacientes que actualmente inscriben pacientes, y el ensayo STRATIFY de nuestro grupo (NCT04088292) es un ensayo con 210 pacientes que actualmente también incluye pacientes y, por lo tanto, habrá más conocimiento disponible sobre la eficacia de este enfoque. en 1-2 años.

Recientemente se ha introducido la embolectomía con catéter. Si bien ningún ensayo aleatorio ha comparado esta técnica con la estrategia respaldada por las directrices de HNF o HBPM, se han propuesto varios registros y series de saces que sugieren una eficacia significativa y un riesgo aceptable de hemorragia. El sistema INARI FlowTriever ® se ha utilizado en un número sustancial de pacientes, pero solo se ha informado en presentaciones sin revisión por pares, ya que se presentaron en línea los resultados de dos registros que comparan pacientes tratados con embolectomía percutánea y un registro que describe "datos del mundo real". (8) y en la sección de comentarios de revistas médicas (9). Actualmente se está reclutando pacientes para un ensayo aleatorizado en curso que compara la embolectomía percutánea y la trombólisis dirigida por catéter (NCT05111613)(10) y se planea realizar otro que compare la embolectomía y las heparinas (NCT06055920).

Equilibrar el riesgo y la eficacia de la estrategia de tratamiento sigue siendo importante y, debido a la falta de datos que demuestren la eficacia de las nuevas alternativas de tratamiento y a la escasez de datos que comparen la eficacia en ensayos con un diseño adecuado, persiste un equilibrio clínico.

OBJETIVOS E HIPÓTESIS DEL ENSAYO El ensayo STRATIFY II investiga la eficacia de tres enfoques diferentes para reducir la carga de trombos en pacientes con embolia pulmonar aguda de riesgo intermedio alto: embolectomía percutánea (el sistema Flow Triever®, INARI medical), USAT (sistema EKOS®, Boston Científico con alteplasa en dosis bajas) y heparina con opción a realizar trombólisis en dosis completa. Como criterio de valoración secundario coprimario, el ensayo evalúa la eficacia incremental de la embolectomía frente al enfoque de trombólisis de dosis baja basado en catéter.

Así, las dos hipótesis principales que se están probando son:

1. La reducción de la carga de trombos después de 48-96 h aumenta con un método basado en catéter (embolectomía o USAT) en comparación con el enfoque de heparina con trombólisis de dosis alta opcional (primer resultado coprimario)
2. La reducción de la carga de trombo después de 48-96 h aumenta con la embolectomía percutánea en comparación con la USAT con alteplasa en dosis bajas (segundo resultado coprimario) ÁMBITO Y ÁMBITO DE POBLACIÓN DE PACIENTES El ensayo incluye pacientes diagnosticados con EP aguda (definida como una duración de los síntomas de menos de 14 días) con riesgo intermedio-alto, consulte la sección de definición a continuación. Los pacientes son reclutados en los centros participantes por el cardiólogo tratante, ya sea en la sala de urgencias o en la sala. Dado que la estratificación del riesgo suele involucrar a un cardiólogo, los investigadores esperan que la mayoría de los pacientes sean incluidos en el ensayo inmediatamente después de la estratificación del riesgo.

Se informará a los participantes sobre la posible inclusión en el ensayo en la sala y se tomarán todas las medidas posibles para garantizar un ambiente donde dejar de recibir la información. Se informará al paciente sobre su derecho a tener un evaluador presente durante la sesión informativa, y que podrá tomarse el tiempo necesario para considerar su participación en el ensayo y dar su consentimiento informado. El consentimiento informado se obtendrá poco después de que el paciente haya sido informado sobre su diagnóstico de EP de riesgo intermedio-alto.

DEFINICIONES La definición de EP de riesgo intermedio-alto se basa en la clasificación de las directrices de la ESC de 2019 (1) como identificación de EP en el tronco principal pulmonar, las arterias pulmonares principales y segmentarias en la angiografía por TC realizada como parte del estudio diagnóstico de pacientes con enfermedad clínica. La sospecha de disfunción aguda del VD del PE se define como

• Relación VD/VI > 1 en angiografía por TC o ecocardiografía (vista apical de 4 cámaras en diástole) O
• Función sistólica del VD mediante evaluación visual o TAPSE < 18 mm O
• Gradiente TR > 40 mmHg Biomarcador cardíaco elevado
• Aumento de las troponinas cardíacas (I o T) por encima de lo normal O
• Aumentar la creatina quinasa MB (CKMB) por encima de lo normal O
• Aumento de NT-pro-BNP por encima de lo normal En ausencia de shock en el momento del cribado, definido como

• Presión arterial sistólica > 100 mmHg CRITERIOS DE INCLUSIÓN

  1. Edad ≥ 18 años
  2. Consentimiento informado para la participación en el ensayo.
  3. EP de riesgo intermedio alto según criterios ESC
  4. Trombo visible en las arterias pulmonares principales, lobares o segmentarias en la angiografía por TC
  5. 14 días de síntomas o menos CRITERIO DE EXCLUSIÓN
  1. Estado mental alterado (GCS < 14)
  2. No se realizó angiografía por TC calificada (> 24 horas desde la angiografía por TC)
  3. Mujeres en edad fértil, a menos que la prueba de HCG sea negativa.
  4. Trombólisis para EP dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización
  5. Trombo atravesando el foramen oval permeable (riesgo de embolia paradójica)
  6. Terapia de anticoagulación oral en curso (se permiten heparinas, aspirina, terapia antiplaquetaria y NOAC)
  7. Comorbilidad que hace poco probable una supervivencia de 6 meses

  8. Contraindicaciones absolutas para la trombólisis.

     1. Ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido en cualquier momento
     2. Accidente cerebrovascular isquémico en los 6 meses anteriores.
     3. Daño o neoplasias del sistema nervioso central.
     4. Traumatismo/cirugía/lesión craneal importante reciente en las 3 semanas anteriores
     5. Sangrado gastrointestinal en el último mes.
     6. Riesgo de hemorragia conocido. Las contraindicaciones relativas no excluyen la aleatorización. Las contraindicaciones relativas incluyen: Ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores, Terapia con anticoagulantes orales, Embarazo o dentro de una semana después del parto, Sitio de punción no compresible, Reanimación traumática, Hipertensión refractaria (presión arterial sistólica >180 mm Hg), Enfermedad hepática avanzada , Endocarditis infecciosa, Úlcera péptica activa RESULTADOS PUNTO FINAL COPRIMARIO
• Reducción en la puntuación de Miller modificada (puntuación de afectación del trombo y flujo segmentario)(11, 12) comparando los grupos tratados percutáneamente (embolectomía y USAT combinados) con el grupo de heparina/HBPM, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Reducción de la puntuación de Miller modificada (puntuación de afectación del trombo y flujo segmentario)(11, 12) comparando embolectomía percutánea y USAT, p<0,04 (n=70 vs n=70) PUNTOS FINALES SECUNDARIOS
• • Complicaciones hemorrágicas (complicaciones hemorrágicas mayores y menores según la clasificación de Trombólisis en Infarto de Miocardio)
• Duración del ingreso índice, incluida la rehabilitación hospitalaria
• Índice de disnea (escala analógica visual) a las 48-96 h y a los 3 meses
• FiO2, presión arterial y frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca en el momento del seguimiento CTPA
• Mortalidad en los tres grupos (log-rank) y razón de riesgo en análisis multivariable utilizando como referencia la HNF/HBPM
• Incidencia de gradiente TR > 40 mmHg en la ecocardiografía de seguimiento a los 3 meses
• 6MWT a los 3 meses de seguimiento comparando los tres grupos
• Calidad de vida a los 3 meses de seguimiento comparando los tres grupos (PEmb-Qol y 5Q-5D-5L)