Embolectomia percutânea, trombólise assistida por ultrassom ou heparina para embolia pulmonar de alto risco intermediário (STRATIFY-II)

ANTECEDENTES A EP de alto risco intermediário está associada a um risco de morte de até 10%, mesmo que a circulação do paciente seja apenas marginalmente impactada (1). A trombólise em dose completa foi investigada em dois ensaios randomizados, mas descobriu-se que a intervenção é eficaz na prevenção da deterioração hemodinâmica, mas ao custo de um risco aumentado de sangramento que cancela o benefício da trombólise em relação ao risco de morte (2, 3). Portanto, diretrizes recentes sugerem que os pacientes sejam tratados com heparinas com trombólise disponível como terapia de resgate se o paciente piorar hemodinamicamente (1). Outros dois pequenos ensaios clínicos investigaram o papel da trombólise em doses baixas, encontrando uma redução substancial na incidência tardia de hipertensão pulmonar (4) e eficácia semelhante da trombólise em meia dose e menor ocorrência de sangramento em comparação com a trombólise em doses completas (5).

Desde então, foram introduzidas intervenções baseadas em cateter para administração de trombólise baixa para EP aguda. Alguns intervencionistas usam cateteres simples, enquanto o sistema EKOS® da USAT afirma aumentar a eficácia dos trombolíticos aplicando uma força mecânica de cristais emissores de ultrassom que atingem os êmbolos enquanto administram lentamente os trombolíticos perto do trombo nas artérias pulmonares. As técnicas USAT foram testadas em um pequeno ensaio randomizado, concluindo que o tratamento é eficaz em termos de redução da dilatação do coração direito (6). Posteriormente, um ECR para determinação da dose deverá ter eficácia semelhante às dosagens de alteplase no USAT variando de 4 mg a 24 mg por cateter (7). O ensaio HI-PEITHO (NCT04790370) é um ensaio com 406 pacientes atualmente matriculando pacientes, e o ensaio STRATIFY do nosso grupo (NCT04088292) é um ensaio com 210 pacientes que também inclui atualmente pacientes e, portanto, mais conhecimento sobre a eficácia desta abordagem estará disponível em 1-2 anos.

Recentemente foi introduzida a embolectomia baseada em cateter. Embora nenhum ensaio randomizado tenha comparado esta técnica com a estratégia apoiada pelas diretrizes de HNF ou HBPM, vários registros e séries de saces foram apresentados, sugerindo uma eficácia significativa e um risco aceitável de sangramento. O sistema INARI FlowTriever ® tem sido usado em um número substancial de pacientes, mas só foi relatado em nenhuma apresentação revisada por pares, pois os resultados de dois registros comparando pacientes tratados com embolectomia percutânea e um registro descrevendo 'dados do mundo real' foram apresentados online (8) e na seção de comentários em revistas médicas (9). Um estudo randomizado em andamento comparando embolectomia percutânea e trombólise dirigida por cateter está atualmente recrutando pacientes (NCT05111613)(10) e outro comparando embolectomia e heparinas está planejado (NCT06055920).

Equilibrar o risco e a eficácia da estratégia de tratamento continua a ser importante e, devido à falta de dados que comprovem a eficácia das novas alternativas de tratamento e aos dados limitados que comparam a eficácia no ensaio com um desenho adequado, permanece um equilíbrio clínico.

OBJETIVOS E HIPÓTESES DO TESTE O estudo STRATIFY II investiga a eficácia de três abordagens diferentes para reduzir a carga trombótica em pacientes com embolia pulmonar aguda intermediária de alto risco: embolectomia percutânea (sistema Flow Triever®, INARI medical), USAT (sistema EKOS®, Boston Scientific com alteplase em dose baixa) e heparina com opção de realização de trombólise em dose plena. Como desfecho secundário co-primário, o estudo avalia a eficácia incremental da embolectomia versus a abordagem de trombólise de baixa dose baseada em cateter.

Assim, as duas principais hipóteses testadas são:

1. A redução da carga trombótica após 48-96 h é aumentada com um cateter baseado (embolectomia ou USAT) em comparação com a heparina com abordagem opcional de trombólise em altas doses (1º resultado co-primário)
2. A redução da carga trombótica após 48-96 h aumenta com a embolectomia percutânea em comparação com USAT com alteplase em dose baixa (2º resultado co-primário) LOCAL E LOCAL DA POPULAÇÃO DO PACIENTE O estudo está incluindo pacientes com diagnóstico de EP aguda (definida como duração dos sintomas de menos (mais de 14 dias) com risco intermediário-alto, consulte a seção de definição abaixo. Os pacientes são recrutados nos centros participantes pelo cardiologista responsável, no pronto-socorro ou na enfermaria. Como a estratificação de risco geralmente envolve um cardiologista, os investigadores esperam que a maioria dos pacientes sejam incluídos no estudo imediatamente após a estratificação de risco.

Os participantes serão informados sobre a possível inclusão no ensaio na enfermaria, e todas as medidas possíveis serão tomadas para garantir um ambiente de abandono para a informação. O paciente será informado sobre o seu direito de ter um avaliador presente durante a sessão de informação e que poderá dedicar o tempo necessário para considerar a sua participação no ensaio e dar o seu consentimento informado. O consentimento informado será obtido logo após o paciente ter sido informado sobre seu diagnóstico de EP de risco intermediário-alto.

DEFINIÇÕES A definição de EP de alto risco intermediário é baseada na classificação das diretrizes da ESC de 2019 (1) como identificação de EP no tronco principal pulmonar, artérias pulmonares principais e segmentares na angiografia por TC realizada como parte da investigação diagnóstica de pacientes com quadro clínico suspeita de disfunção aguda do VD EP é definida como

• Razão VD/VE > 1 na angiotomografia ou ecocardiografia (visão apical de 4 câmaras na diástole) OU
• Função sistólica do VD por avaliação visual ou TAPSE < 18 mm OU
• Gradiente TR > 40 mmHg Biomarcador Cardíaco Elevado
• Aumento das troponinas cardíacas (I ou T) acima do normal OU
• Aumentar a Creatina Quinase MB (CKMB) acima do normal OU
• Aumento do NT-pró-BNP acima do normal Na ausência de choque no momento da triagem definido como

• Pressão arterial sistólica > 100 mmHg CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

  1. Idade ≥ 18 anos
  2. Consentimento informado para participação no estudo
  3. EP de alto risco intermediário de acordo com critérios ESC
  4. Trombo visível nas artérias pulmonares principais, lobares ou segmentares na angiotomografia
  5. 14 dias de sintomas ou menos CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
  1. Estado mental alterado (ECG < 14)
  2. Nenhuma angiotomografia qualificada realizada (> 24 horas desde a angiotomografia)
  3. Mulheres com potencial para engravidar, a menos que o teste de HCG negativo esteja presente
  4. Trombólise para EP dentro de 14 dias após a randomização
  5. Trombo passando pelo Forame Oval patente (risco de embolia paradoxal)
  6. Terapia de anticoagulação oral em andamento (heparinas, aspirina, terapia antiplaquetária e NOAC permitidos)
  7. Comorbidade tornando improvável a sobrevida em 6 meses

  8. Contra-indicações absolutas para trombólise

     1. AVC hemorrágico ou AVC de origem desconhecida a qualquer momento
     2. AVC isquêmico nos últimos 6 meses
     3. Danos ou neoplasias do sistema nervoso central
     4. Trauma grave/cirurgia/traumatismo cranioencefálico recentes nas últimas 3 semanas
     5. Sangramento gastrointestinal no último mês
     6. Risco de sangramento conhecido As contraindicações relativas não impedem a randomização. As contra-indicações relativas incluem: ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses, terapia anticoagulante oral, gravidez ou dentro de uma semana após o parto, local de punção não compressível, reanimação traumática, hipertensão refratária (pressão arterial sistólica> 180 mm Hg), doença hepática avançada , Endocardite infecciosa, Úlcera péptica ativa RESULTADOS CO-PRIMÁRIO ENDPOINT
• Redução do escore de Miller modificado (escore de envolvimento trombótico e fluxo segmentar)(11, 12) comparando grupos tratados percutaneamente (embolectomia e USAT combinados) ao grupo heparina/HBPM, p<0,01 (n=140 vs. n=70).
• Redução no escore de Miller modificado (escore de envolvimento trombótico e fluxo segmentar)(11, 12) comparando embolectomia percutânea e USAT, p<0,04 (n=70 vs n=70) DESFECHOS SECUNDÁRIOS
• • Complicações hemorrágicas (complicações hemorrágicas maiores e menores de acordo com a classificação Thrombolysis in Myocardial Infarction)
• Duração da admissão índice, incluindo reabilitação hospitalar
• Índice de dispneia (escala visual analógica) após 48-96 horas e após 3 meses
• FiO2, pressão arterial e frequência respiratória, frequência cardíaca no momento do acompanhamento CTPA
• Mortalidade nos três grupos (log-rank) e razão de risco na análise multivariável utilizando HNF/HBPM como referência
• Incidência de gradiente TR > 40 mmHg na ecocardiografia de acompanhamento de 3 meses
• TC6M aos 3 meses de acompanhamento comparando os três grupos
• Qualidade de vida aos 3 meses de acompanhamento comparando os três grupos (PEmb-Qol e 5Q-5D-5L)