Un Ensayo Controlado Aleatorizado de Niacinamida Tópica al 5% para la Prevención del Cáncer de Piel en Receptores de Trasplante

Antecedentes, Importancia y Estudios Preliminares

Los receptores de trasplantes de órganos (RTO) tienen un riesgo al menos 50 veces mayor de desarrollar cánceres de piel no melanoma que la población general (Moloney et al., 2006). Estos cánceres de piel en los RTO también tienden a ser más agresivos, con tasas más altas de recurrencia y metástasis (Martinez et al., 2003). La inmunosupresión en los RTO se logra principalmente mediante el uso de agentes farmacológicos como micofenolato mofetilo, azatioprina, ciclosporina y tacrolimus, entre otros medicamentos. Estos agentes actúan inhibiendo varios componentes del sistema inmunológico para prevenir el rechazo del injerto. Por ejemplo, los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina y el tacrolimus inhiben la activación de las células T al bloquear la producción de interleucina-2 (IL-2), una citoquina crítica para la proliferación de las células T. El micofenolato mofetilo y la azatioprina inhiben la síntesis de purinas, reduciendo así la proliferación de linfocitos. Estos fármacos inmunosupresores, aunque efectivos para prevenir el rechazo, también deterioran los mecanismos de reparación del ADN y la vigilancia inmunológica, y aumentan el riesgo de malignidades, particularmente cánceres de piel.

La nicotinamida (NAM), el derivado amida de la vitamina B3, ha sido investigada por su papel potencial en la reducción de la incidencia de cáncer de piel. La exposición a la radiación ultravioleta (UV) en ausencia de NAM resulta en una reducción significativa de los niveles celulares de adenosín trifosfato (ATP). Se ha demostrado que la NAM mejora los mecanismos de reparación del ADN y mitiga la inmunosupresión inducida por UV al preservar los niveles celulares de ATP (Park et al., 2010). En el contexto de la oncogénesis, el mantenimiento de los niveles de ATP se asocia comúnmente con la promoción de respuestas inmunitarias antitumorales, mientras que los niveles elevados de adenosina extracelular (ADO) a menudo se observan en el cáncer. La ectonucleotidasa CD39 cataliza el paso limitante en la hidrólisis del ATP extracelular a ADO extracelular. El trabajo de Whitley et al. (2021), empleando un modelo murino, demostró que la expresión de CD39 en las células T residentes en la piel regula la reparación del daño en el ADN a través de vías de señalización mediadas por ATP. En conjunto, estos hallazgos sugieren una vía mecanicista por la cual la NAM podría ejercer efectos quimiopreventivos. La NAM parece mantener los niveles celulares de ATP, lo que facilita la reparación del ADN y apoya la inmunidad antitumoral a través de la modulación de la señalización del ATP extracelular y la adenosina (ADO).

En la literatura se describen varios otros mecanismos potenciales por los cuales la NAM podría ser quimioprotectora. En cultivos de queratinocitos humanos, la proteína tumoral p53 (TP53), un protector clave de la respuesta al daño del ADN, se reguló significativamente al alza tras la exposición a UV en presencia de NAM en comparación con la exposición a UV sin NAM (Sirapivabu et al., 2009). La TP53 a menudo se denomina la guardiana del genoma y su pérdida se observa en muchos cánceres. Además, los queratinocitos tratados con NAM y expuestos a radiación UV y arsénico mostraron protección contra la formación de dímeros de pirimidina ciclobutano (CPD) y 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina, que son fotolesiones del ADN (Damian et al., 2015). Las fotolesiones pueden resultar en mutaciones carcinogénicas si no se reparan. También se ha demostrado que la NAM facilita la reparación de tales fotolesiones a través de múltiples vías (Surjana et al., 2013).

Aunque la NAM oral ha mostrado resultados prometedores en la prevención del cáncer de piel, los ensayos clínicos en pacientes de alto riesgo han arrojado resultados mixtos. Un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 de Chen et al. (2015) con 386 pacientes inmunocompetentes de alto riesgo demostró que la nicotinamida oral (500 mg dos veces al día durante 12 meses) redujo significativamente la tasa de nuevos cánceres de piel no melanoma (CPNM) en un 23% (P = 0,02) en comparación con el placebo. Se observaron reducciones para nuevos carcinomas de células escamosas (reducción del 30%, P = 0,05) y carcinomas de células basales (reducción del 20%, P = 0,12), y los recuentos de queratosis actínicas fueron significativamente más bajos durante todo el tratamiento (P < 0,001 en múltiples puntos temporales). Un ensayo piloto aleatorizado doble ciego en pacientes con trasplante renal de Chen et al. (2016) evaluó la nicotinamida oral (500 mg dos veces al día) para la prevención de cánceres de piel no melanoma (CPNM) y queratosis actínicas (QA). Durante 6 meses, la nicotinamida mostró una reducción relativa no significativa del 35% en la tasa de CPNM (P = 0,36) y una reducción del 16% en las QA (P = 0,15) en comparación con el placebo. Un estudio de Hwang et al. (2025) utilizó un diseño de estudio de cohorte retrospectivo para evaluar el efecto de la suplementación con nicotinamida oral en un grupo de 47 RTO. Se demostró que la nicotinamida 500 mg dos veces al día durante al menos un año disminuyó la incidencia de carcinomas queratinocíticos en el seguimiento de uno y dos años (Hwang et al., 2025).

Sin embargo, los efectos beneficiosos observados en estos estudios no han sido consistentes en toda la literatura. Un ensayo aleatorizado de fase 3 reciente de Allen et al. (2023) evaluó la nicotinamida oral (vitamina B3) para la quimioprevención del cáncer de piel en RTO. A pesar de los resultados prometedores previos en individuos inmunocompetentes, el estudio no encontró una reducción significativa en nuevas QA con NAM oral durante 12 meses en comparación con el placebo (Allen et al., 2023). Sin embargo, aunque no fue estadísticamente significativa, se observó una tendencia notable hacia la reducción del carcinoma de células escamosas (CCE) invasivo en los pacientes tratados con NAM. Además, este estudio tiene limitaciones significativas ya que finalizó prematuramente debido al bajo reclutamiento. Otro pequeño ensayo aleatorizado de 30 pacientes de Zhang et al. (2023) evaluó la NAM oral para prevenir las QA en receptores de trasplante renal con carcinoma queratinocítico previo. El estudio no encontró una reducción significativa en el desarrollo de QA con NAM oral (500 mg dos veces al día) durante 12 meses en comparación con el placebo. Los problemas de tolerabilidad llevaron a una reducción de la dosis y a una mayor deserción en el grupo de NAM, destacando los desafíos con la terapia sistémica en esta población. Estos hallazgos subrayan la necesidad de investigar enfoques alternativos y sinérgicos, como la niacinamida tópica, que podría mejorar la tolerabilidad y la eficacia localizada para la prevención del cáncer de piel en receptores de trasplante.

La niacinamida tópica ofrece una alternativa emocionante y una posible estrategia quimiopreventiva adyuvante para pacientes trasplantados. Al dirigirse directamente a la piel, el protector solar que contiene niacinamida tópica ha demostrado prevenir la inmunosupresión inducida por UV al alterar múltiples vías similares a la forma oral, incluyendo el ciclo celular, la apoptosis, la inmunorregulación y la energía celular (Torres-Moral et al., 2024). El excelente perfil de seguridad de la niacinamida tópica y su acción localizada la convierten en un enfoque prometedor adicional o independiente para la quimioprevención del cáncer de piel en poblaciones de alto riesgo. Estudios adicionales serían útiles para explorar todo su potencial en la dermatología del trasplante.

Estudios preliminares de nuestro grupo están evaluando las preferencias de medicación de los pacientes trasplantados y su apertura a probar un producto con niacinamida tópica para potencialmente disminuir el riesgo de cáncer de piel. Un conjunto de datos piloto de nuestro grupo (n=10) demostró que el uso de medicamentos orales es alto, con 8/10 participantes tomando siete o más medicamentos diariamente. Las preocupaciones sobre los medicamentos orales son notables, con 7/10 participantes reportando estar preocupados o algo preocupados por los efectos secundarios, y 6/10 preocupados o algo preocupados por las interacciones farmacológicas. El uso de medicamentos tópicos es menos prevalente, con 8/10 participantes usando 0-1 por día y hubo menos preocupaciones con interacciones y efectos secundarios. Cuando se informó sobre los beneficios potenciales de prevención del cáncer de piel de la niacinamida tópica, 7/10 participantes reportaron que estarían muy o algo dispuestos a probar esto en su rutina diaria. El factor clave que influyó en la disposición a probar tal producto fue la recomendación de un proveedor de atención médica, seleccionado por 9/10 pacientes. En general, estos resultados respaldan estudios adicionales de niacinamida tópica en pacientes trasplantados dada la alta prevalencia de polifarmacia, las preocupaciones con los medicamentos orales y la disposición a probar un nuevo producto tópico si es recomendado por su proveedor de atención médica.

Diseño Experimental

Diseño del Estudio

Tipo: Ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado

Duración: 12 meses

Participantes: 20 RTO con historial de ≥5 QA en los últimos dos años y ≥1 CPNM previo Materiales: Se comprará niacinamida tópica al 5% en una base de vanicream de The Burgh Pharmacy y se proporcionará a los participantes. No se añadirán otros ingredientes activos.

Aleatorización: 1:1 en dos brazos:

Brazo A (Intervención): Crema de niacinamida tópica al 5% aplicada una vez al día + protector solar FPS 30 diario y cada 2 horas cuando esté al aire libre.

Brazo B (Control): Protector solar FPS 30 diario y cada 2 horas cuando esté al aire libre. Criterios de Inclusión: Edad ≥18; Historial de trasplante de órgano sólido; Al menos 5 QA en el último año e historial previo de cáncer de piel no melanoma Criterios de Exclusión: Alergia conocida a la niacinamida o componentes del protector solar Medidas de Resultado

Resultado Principal:

Cambio en el recuento de QA a los 6 y 12 meses, medido por evaluación estandarizada y cuantificación clínica (ver abajo)

Resultados Secundarios:

Incidencia de nuevos carcinomas queratinocíticos, confirmada por un patólogo certificado por la junta a partir de evaluación histológica Tolerabilidad y eventos adversos Adherencia y experiencia del paciente; esto se analizará utilizando una encuesta RedCap al final del estudio Cuantificación: Las queratosis actínicas y los cánceres de piel no melanoma se cuantificarán en las visitas de seguimiento regulares de 6 y 12 meses utilizando una escala estandarizada y una hoja transparente para el registro. Esto se realizará utilizando métodos previamente publicados por Jansen y Olsen (ver abajo). La gravedad de cada queratosis actínica se clasificará con la escala de Olsen: 1=leve, 2=moderada o 3=severa. En este sistema de clasificación, las lesiones se clasifican como Grado Olsen I cuando son ligeramente palpables y más fáciles de sentir que de ver; como Grado Olsen II cuando las lesiones son moderadamente gruesas y fáciles de ver y sentir; y clasificadas como Grado Olsen III cuando las lesiones son QA hiperqueratósicas muy gruesas.

Plan de Análisis de Datos: Se realizarán análisis comparativos de los resultados clínicos para evaluar la eficacia de la intervención. Las diferencias en los recuentos de queratosis actínica (QA) entre los brazos del estudio se analizarán utilizando pruebas t de dos muestras, y las comparaciones de los recuentos de cáncer de piel no melanoma (CPNM) incidente se realizarán de manera similar utilizando pruebas t, utilizando enfoques emparejados y no emparejados. Los hallazgos cuantitativos se visualizarán a través de gráficos de barras, gráficos de líneas y mapas de calor escalados apropiadamente para facilitar la interpretación de las diferencias entre grupos. Los resultados reportados por los pacientes incluirán tanto respuestas de encuestas estructuradas como preguntas abiertas. Las respuestas cuantitativas de las encuestas se analizarán utilizando métodos estadísticos estándar, mientras que las respuestas cualitativas se someterán a un análisis de contenido sistemático para identificar temas destacados y perspectivas de los pacientes.