Um Ensaio Controlado Randomizado de Niacinamida Tópica a 5% para Prevenção de Cancro da Pele em Recetores de Transplante

Antecedentes, Significância e Estudos Preliminares

Os receptores de transplante de órgãos (RTOs) têm pelo menos 50 vezes maior risco de desenvolver cancros de pele não melanoma do que a população geral (Moloney et al., 2006). Estes cancros de pele nos RTOs também tendem a ser mais agressivos, com taxas mais elevadas de recorrência e metástase (Martinez et al., 2003). A imunossupressão nos RTOs é principalmente alcançada através do uso de agentes farmacológicos como micofenolato mofetil, azatioprina, ciclosporina e tacrolimus, entre outros medicamentos. Estes agentes atuam inibindo vários componentes do sistema imunitário para prevenir a rejeição do enxerto. Por exemplo, os inibidores da calcineurina como a ciclosporina e o tacrolimus inibem a ativação dos linfócitos T ao bloquear a produção de interleucina-2 (IL-2), uma citocina crítica para a proliferação dos linfócitos T. O micofenolato mofetil e a azatioprina inibem a síntese de purinas, reduzindo assim a proliferação de linfócitos. Estes fármacos imunossupressores, embora eficazes na prevenção da rejeição, também prejudicam os mecanismos de reparação do ADN e a vigilância imunitária e aumentam o risco de malignidades, particularmente cancros de pele.

A nicotinamida (NAM), a amida derivada da vitamina B3, tem sido investigada pelo seu potencial papel na redução da incidência de cancro de pele. A exposição à radiação ultravioleta (UV) na ausência de NAM resulta numa redução significativa dos níveis celulares de adenosina trifosfato (ATP). A NAM demonstrou melhorar os mecanismos de reparação do ADN e mitigar a imunossupressão induzida pela UV através da preservação dos níveis celulares de ATP (Park et al., 2010). No contexto da oncogénese, a manutenção dos níveis de ATP está comumente associada à promoção de respostas imunitárias antitumorais, enquanto níveis elevados de adenosina extracelular (ADO) são frequentemente observados no cancro. A ectonucleotidase CD39 catalisa o passo limitante da velocidade na hidrólise do ATP extracelular em ADO extracelular. O trabalho de Whitley et al. (2021), utilizando um modelo murino, demonstrou que a expressão de CD39 nos linfócitos T residentes na pele regula a reparação de danos no ADN através de vias de sinalização mediadas por ATP. Em conjunto, estes achados sugerem uma via mecanicista pela qual a NAM pode exercer efeitos quimiopreventivos. A NAM parece manter os níveis celulares de ATP, o que facilita a reparação do ADN e apoia a imunidade antitumoral através da modulação da sinalização do ATP e da adenosina (ADO) extracelulares.

Vários outros mecanismos potenciais pelos quais a NAM pode ser quimioprotetora são descritos na literatura. Em culturas de queratinócitos humanos, a proteína tumoral p53 (TP53), uma protetora-chave da resposta a danos no ADN, foi significativamente aumentada após exposição à UV na presença de NAM, em comparação com a exposição à UV sem NAM (Sirapivabu et al., 2009). A TP53 é frequentemente referida como a guardiã do genoma e a sua perda é observada em muitos cancros. Além disso, queratinócitos tratados com NAM e expostos à radiação UV e arsénio demonstraram proteção contra a formação de dímeros de pirimidina ciclobutano (CPDs) e 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina, que são fotolesões do ADN (Damian et al., 2015). As fotolesões podem resultar em mutações carcinogénicas se não forem reparadas. A NAM também demonstrou facilitar a reparação de tais fotolesões através de múltiplas vias (Surjana et al., 2013).

Embora a NAM oral tenha mostrado promessa na prevenção do cancro de pele, ensaios clínicos em doentes de alto risco têm produzido resultados mistos. Um ensaio controlado aleatorizado de fase 3 de Chen et al. (2015) com 386 doentes imunocompetentes de alto risco demonstrou que a nicotinamida oral (500 mg duas vezes ao dia durante 12 meses) reduziu significativamente a taxa de novos cancros de pele não melanoma (CPNMs) em 23% (P = 0,02) em comparação com placebo. Reduções foram observadas para novos carcinomas de células escamosas (redução de 30%, P = 0,05) e carcinomas basocelulares (redução de 20%, P = 0,12), e as contagens de queratoses actínicas foram significativamente mais baixas durante o tratamento (P < 0,001 em múltiplos pontos temporais). Um ensaio piloto aleatorizado duplamente-cego em doentes transplantados renais por Chen et al. (2016) avaliou a nicotinamida oral (500 mg duas vezes ao dia) para prevenção de cancros de pele não melanoma (CPNMs) e queratoses actínicas (QAs). Ao longo de 6 meses, a nicotinamida mostrou uma redução relativa não significativa de 35% na taxa de CPNM (P = 0,36) e uma redução de 16% nas QAs (P = 0,15) em comparação com placebo. Um estudo de Hwang et al. (2025) utilizou um desenho de estudo de coorte retrospetivo para avaliar o efeito da suplementação oral com nicotinamida num grupo de 47 RTOs. Foi demonstrado que a nicotinamida 500 mg duas vezes ao dia durante pelo menos um ano diminuiu a incidência de carcinomas queratinócitos no seguimento de um e dois anos (Hwang et al., 2025).

No entanto, os efeitos benéficos observados nestes estudos não têm sido consistentes em toda a literatura. Um recente ensaio aleatorizado de fase 3 de Allen et al. (2023) avaliou a nicotinamida oral (vitamina B3) para quimioprevenção do cancro de pele em RTOs. Apesar de resultados promissores anteriores em indivíduos imunocompetentes, o estudo não encontrou redução significativa em novas QAs com NAM oral ao longo de 12 meses em comparação com placebo (Allen et al., 2023). No entanto, embora não estatisticamente significativa, foi observada uma tendência notável para a redução do carcinoma de células escamosas (CCE) invasivo nos doentes tratados com NAM. Além disso, este estudo tem limitações significativas, pois terminou precocemente devido a recrutamento deficiente. Outro pequeno ensaio aleatorizado de 30 doentes por Zhang et al. (2023) avaliou a NAM oral para prevenir QAs em receptores de transplante renal com carcinoma queratinócito prévio. O estudo não encontrou redução significativa no desenvolvimento de QAs com NAM oral (500 mg duas vezes ao dia) ao longo de 12 meses em comparação com placebo. Problemas de tolerabilidade levaram à redução da dose e maior desistência no grupo NAM, destacando desafios com a terapia sistémica nesta população. Estes achados sublinham a necessidade de investigar abordagens alternativas e sinérgicas, como a niacinamida tópica, que pode melhorar a tolerabilidade e a eficácia localizada para a prevenção do cancro de pele em receptores de transplante.

A niacinamida tópica oferece uma alternativa emocionante e uma possível estratégia quimiopreventiva adjuvante para doentes transplantados. Ao direcionar diretamente a pele, o protetor solar contendo niacinamida tópica demonstrou prevenir a imunossupressão induzida pela UV ao alterar múltiplas vias semelhantes à forma oral, incluindo ciclo celular, apoptose, imunorregulação e energia celular (Torres-Moral et al., 2024). O excelente perfil de segurança e ação localizada da niacinamida tópica tornam-na uma abordagem promissora adicional ou autónoma para a quimioprevenção do cancro de pele em populações de alto risco. Estudos adicionais seriam úteis para explorar o seu pleno potencial em dermatologia de transplante.

Estudos preliminares do nosso grupo estão a avaliar as preferências de medicação dos doentes transplantados e abertura para experimentar um produto com niacinamida tópica para potencialmente diminuir o risco de cancro de pele. Um conjunto de dados piloto do nosso grupo (n=10) demonstrou que o uso de medicação oral é elevado, com 8/10 participantes a tomar sete ou mais medicamentos diariamente. As preocupações com medicamentos orais são notáveis, com 7/10 participantes a reportarem estar preocupados ou algo preocupados com efeitos secundários, e 6/10 a estarem preocupados ou algo preocupados com interações medicamentosas. O uso de medicamentos tópicos é menos prevalente, com 8/10 participantes a usarem 0-1 por dia e houve menos preocupações com interações e efeitos secundários. Quando informados sobre os potenciais benefícios de prevenção do cancro de pele da niacinamida tópica, 7/10 participantes reportaram que estariam muito ou algo propensos a experimentar isto na sua rotina diária. O fator-chave influenciando a vontade de experimentar tal produto foi a recomendação de um profissional de saúde, selecionada por 9/10 doentes. No geral, estes resultados apoiam estudos adicionais de niacinamida tópica em doentes transplantados, dada a alta prevalência de polimedicação, preocupações com medicamentos orais e vontade de experimentar um novo produto tópico se recomendado pelo seu profissional de saúde.

Desenho Experimental

Desenho do Estudo

Tipo: Ensaio prospetivo, aleatorizado, controlado

Duração: 12 meses

Participantes: 20 RTOs com histórico de ≥5 QAs nos últimos dois anos e ≥1 CPNM prévio Materiais: Niacinamida tópica a 5% numa base de vanicream será adquirida na The Burgh Pharmacy e fornecida aos participantes. Nenhum outro ingrediente ativo será adicionado.

Aleatorização: 1:1 em dois braços:

Braço A (Intervenção): Creme de niacinamida tópica a 5% aplicado uma vez ao dia + protetor solar FPS 30 diariamente e a cada 2 horas quando ao ar livre.

Braço B (Controlo): Protetor solar FPS 30 diariamente e a cada 2 horas quando ao ar livre. Critérios de Inclusão: Idade ≥18; Histórico de transplante de órgão sólido; Pelo menos 5 QAs no último ano e histórico prévio de cancro de pele não melanoma Critérios de Exclusão: Alergia conhecida à niacinamida ou componentes do protetor solar Medidas de Resultado

Resultado Primário:

Alteração na contagem de QAs aos 6 e 12 meses, medida por avaliação padronizada e quantificação clínica (ver abaixo)

Resultados Secundários:

Incidência de novos carcinomas queratinócitos, confirmada por um patologista certificado a partir de avaliação histológica Tolerabilidade e eventos adversos Adesão e experiência do doente; isto será analisado usando um inquérito RedCap no final do estudo Quantificação: Queratoses actínicas e cancros de pele não melanoma serão quantificados em consultas de seguimento regulares de 6 e 12 meses usando uma escala padronizada e uma folha transparente para registo.

Isto será realizado usando métodos previamente publicados por Jansen e Olsen (ver abaixo). A gravidade de cada queratose actínica será classificada com a escala de Olsen: 1=leve, 2=moderada ou 3=grave. Neste sistema de classificação, as lesões são classificadas como Grau I de Olsen quando são ligeiramente palpáveis e mais facilmente sentidas do que vistas; como Grau II de Olsen quando as lesões são moderadamente espessas e fáceis de ver e sentir; e classificadas como Grau III de Olsen quando as lesões são queratoses actínicas hiperqueratóticas muito espessas.

Plano de Análise de Dados: Análises comparativas de resultados clínicos serão conduzidas para avaliar a eficácia da intervenção. Diferenças nas contagens de queratose actínica (QA) entre os braços do estudo serão analisadas usando testes t de duas amostras, e comparações das contagens incidentes de cancro de pele não melanoma (CPNM) serão igualmente realizadas usando testes t, usando abordagens emparelhadas e não emparelhadas. Achados quantitativos serão visualizados através de gráficos de barras, gráficos de linhas e mapas de calor apropriadamente dimensionados para facilitar a interpretação das diferenças entre grupos. Resultados reportados pelo doente incluirão tanto respostas de inquérito estruturadas como questões abertas. Respostas de inquérito quantitativas serão analisadas usando métodos estatísticos padrão, enquanto respostas qualitativas serão submetidas a análise de conteúdo sistemática para identificar temas salientes e perspetivas dos doentes.