Un Ensayo de Plataforma para Terapias Personalizadas y Adaptativas en Carcinoma Hepatocelular (HCC-SIGHT)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido.
• Edad ≥ 18 años en el momento de la entrada al estudio.
• CHC localmente avanzado o metastásico y/o irresecable con diagnóstico confirmado por histología/citología o clínicamente por criterios de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) en pacientes cirróticos.
• Pacientes que han recibido previamente terapia de primera línea con anti-PD-1/PD-L1 combinado con anticuerpos anti-VEGF, o anti-PD-1/PD-L1 combinado con TKI, o anti-PD-1/PD-L1 combinado con anticuerpos anti-CTLA-4 y experimentaron progresión de la enfermedad; o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses después de completar la inmunoterapia neoadyuvante/adyuvante.
• Al menos una lesión objetivo medible (según RECIST v1.1) que no haya sido tratada previamente con terapia local o, si la lesión objetivo está dentro del campo de terapia local previa, haya progresado posteriormente de acuerdo con RECIST v1.1.
• Puntuación Child-Pugh 5-7, estado funcional (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
• Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener una carga viral de ADN del VHB < 100 UI/mL en el cribado. Además, deben estar en terapia antiviral según las pautas estándar de atención regional antes del inicio de la terapia del estudio.
• Expectativa de vida de al menos 12 semanas.
• Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥60 x10³/L; bilirrubina total ≤ 3x el límite superior normal; aspartato aminotransferasa (SGOT), alanina aminotransferasa (SGPT) ≤ 5 x el límite superior normal (ULN); razón normalizada internacional (INR) ≤1,25; albúmina ≥ 31 g/dL; creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días previos al inicio del ensayo.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido someterse al tratamiento, adherirse a medidas anticonceptivas, visitas programadas y exámenes incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide, o colangiocarcinoma y CHC mixto.
• Pacientes en lista de trasplante hepático o con enfermedad hepática avanzada.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca, incluido sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
• Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto trombosis de una vena porta segmentaria.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel basocelular tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 vidas medias del medicamento de ensayo previamente utilizado, lo que sea más largo.
• Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluyendo pero no limitado a: a) antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial b) coinfección por virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, doble infección) c) pancreatitis aguda o crónica conocida d) tuberculosis activa e) cualquier otra infección activa (viral, fúngica o bacteriana) que requiera terapia sistémica f) antecedentes de trasplante de tejido/órgano sólido alogénico g) diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento. h) Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: Los sujetos con vitíligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieren uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los sujetos con tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiera tratamiento no están excluidos del estudio. i) Vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento o durante el tratamiento del estudio. j) Antecedentes o evidencia clínica de metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) Las excepciones son: Sujetos que han completado terapia local y que cumplen ambos criterios: I. están asintomáticos y II. no requieren esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento. El cribado con imágenes del SNC (TC o RM) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de SNC.
• Medicación que se sabe interfiere con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
• Cualquier otro tratamiento contra el cáncer eficaz excepto el tratamiento especificado en el protocolo al inicio del estudio.
• El paciente ha recibido cualquier otro producto en investigación dentro de los 28 días de la entrada al estudio.
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos/femeninos de potencial reproductivo que no emplean un método anticonceptivo efectivo (tasa de fallo inferior al 1% por año). [Métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesarios intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero β-HCG) en el cribado.
• Paciente con cualquier antecedente significativo de incumplimiento de regímenes médicos o con incapacidad para otorgar consentimiento informado fiable.