Un estudio de gefitinib, trametinib, disulfiram y sunitinib además de la quimioterapia estándar en personas con osteosarcoma

Criterios de inclusión:

Solo Cohorte 1: Osteosarcoma metastásico de reciente diagnóstico

1. Para la entrada al estudio, el diagnóstico sospechoso de osteosarcoma puede basarse en el juicio clínico. Se requiere confirmación por biopsia para el tratamiento, pero como este protocolo tiene objetivos biológicos a partir de muestras tumorales seriadas, algunos pacientes serán inscritos antes de la biopsia abierta. Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico nuevo de osteosarcoma metastásico de alto riesgo para iniciar la terapia sistémica OstEvo. Para los propósitos de este protocolo, el osteosarcoma metastásico de alto riesgo de reciente diagnóstico incluye:

   1. Tener al menos 1 metástasis extrapulmonar, la confirmación radiológica de metástasis es adecuada, y/o
   2. Metástasis no resecables en el momento del diagnóstico según lo determinado por el investigador
2. Los pacientes pueden haber iniciado quimioterapia convencional sistémica, pero deben inscribirse en este estudio antes del día 29 del inicio de la quimioterapia. Haber recibido un solo ciclo estándar de MAP (AP x 1 y HDMTX hasta 2 veces) de quimioterapia antes de la inscripción es aceptable

Solo Cohorte 2: Osteosarcoma metastásico recidivante

1. Los pacientes deben haber logrado una respuesta completa confirmada radiológicamente según lo determinado por el investigador a partir de la terapia inicial y luego haber recidivado con osteosarcoma metastásico de alto riesgo. No se requieren criterios estrictos de tamaño de nódulos pulmonares o adicionales para la elegibilidad. Para los propósitos de este protocolo, el osteosarcoma metastásico de alto riesgo recidivante incluye:

a. Primera recidiva dentro de los 24 meses del inicio de la primera quimioterapia o b. Primera recidiva que involucra más de un nódulo pulmonar, o el pulmón y cualquier sitio extrapulmonar o c. Primera recidiva con disrupción pleural en la recidiva según lo determinado por el investigador, que puede determinarse mediante tomografía computarizada y/o d. Los pacientes con recidivas múltiples son elegibles siempre que la recidiva actual se produzca en el contexto de una respuesta completa confirmada radiológicamente en las exploraciones previas a la recidiva, lo que los hace potencialmente elegibles para OstEvo 2. Los pacientes pueden haber recibido solo un ciclo de quimioterapia convencional que contenga ifosfamida alguna vez e incluidos para la recidiva que los hace elegibles para OstEvo, pero deben inscribirse en este estudio antes del día 22 del primer ciclo posterior a la recidiva

Solo Cohorte 3

1. Pacientes con osteosarcoma de reciente diagnóstico que no son elegibles para las Cohortes 1 o 2.
2. La biopsia diagnóstica tiene material insuficiente para investigación.
3. Debe estar inscrito en MSK IRB 12-245, protocolo de investigación de biospecímenes, con cirugías oncológicas planificadas para realizarse en MSK.
4. La evaluación del cirujano ortopédico es que una biopsia de investigación no aumentará el riesgo de recidiva local.
5. Los pacientes deben estar dispuestos a asentir, y la parte que otorga el consentimiento debe consentir la única biopsia de investigación antes del inicio de la quimioterapia. Los pacientes mayores de 18 años deben consentir las biopsias de investigación al ingresar al estudio.

Solo Cohortes 1 y 2

1. Edad: El paciente debe tener > 6 y < 50 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
2. Estado de la enfermedad: Osteosarcoma metastásico de alto riesgo con criterios específicos de cohorte anteriores
3. Nivel de rendimiento: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años de edad y Lansky > 50 para pacientes < 16 años de edad dentro de los 28 días previos a la inscripción.
4. Medicamentos orales: Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales en forma de tabletas/cápsulas enteras si no hay disponible una suspensión oral comercial o si la disolución de la tableta no se establece en el protocolo.

5. Requisitos de función orgánica:

   1. Función hematológica adecuada, definida como:

   i. Recuento absoluto de neutrófilos > 250 células/mcL ii. Recuento de plaquetas > 50,000/mcL b. Función renal adecuada, definida como: i. Se puede usar aclaramiento de creatinina (estimado o por cistatina C) o TFG por radioisótopos > 70 mL/min/1.73m² o TFG estimada (eGFR) en pacientes pediátricos ii. Una creatinina sérica basada en edad/sexo (usar la fórmula de Schwartz para estimar la TFG) c. Función hepática adecuada, definida como: i. Bilirrubina total < 1.5 x LSN para la edad ii. AST y ALT < 3 x LSN para la edad d. Función cardíaca adecuada, definida como: i. Sin antecedentes de síndrome de QT largo congénito ii. Intervalo QT corregido (usando la corrección de Fridericia [QTcF]) < 480 mseg.

1. QTcF = QT / RR(0.33), donde RR = 60 / frecuencia cardíaca en lpm iii. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 55 % en ecocardiograma o MUGA 6. Asentimiento y consentimiento: Los pacientes de al menos 7 años y menores de 18 años deben estar dispuestos a asentir, y la parte que otorga el consentimiento debe consentir las biopsias de investigación en la Cohorte 1. Los pacientes de 18 años o más deben consentir las biopsias de investigación al ingresar al estudio. Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben tener la capacidad de entender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado escrito o de asentimiento.

7. Tejido tumoral: Los pacientes deben tener tejido tumoral de biopsia adecuado, o el paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia de investigación previa al tratamiento. Se requerirá una biopsia de investigación después de los ciclos 1 y 2 del tratamiento realizada con el procedimiento de toracotomía. La disponibilidad de estas biopsias emparejadas será informativa para comprender los mecanismos de respuesta y resistencia a la terapia inicial en el osteosarcoma y puede beneficiar a futuros pacientes con este cáncer raro.

8. Inscripción concurrente en estudios: Debe estar inscrito en MSK IRB 12-245, protocolo de investigación de biospecímenes, con cirugías oncológicas planificadas para realizarse en MSK.

9. Embarazo o lactancia: Se desconocen los efectos de los agentes quimioterapéuticos en OstEvo sobre el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes de OstEvo, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, los participantes con potencial de procrear deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) durante la terapia del estudio y durante 12 meses después de la finalización de la terapia del estudio. Si una participante queda embarazada o sospecha embarazo mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

10. Anticoncepción: Las mujeres con potencial de procrear deben adherirse a la anticoncepción desde la inscripción hasta 12 meses después de la finalización de la administración de quimioterapia sistémica. Los hombres sexualmente activos con mujeres con potencial de procrear deben adherirse a la anticoncepción desde la inscripción hasta 12 meses después de la finalización de la administración de quimioterapia sistémica 11. Adherencia al protocolo: El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido someterse al tratamiento y a las visitas y evaluaciones programadas.

Criterios de exclusión:

Solo Cohortes 1 y 2:

1. Los pacientes que están recibiendo cualquier otro agente de investigación para la terapia del osteosarcoma no son elegibles.
2. Paciente con una infección crónica o activa no controlada u otra condición en la que cualquier componente de la terapia OstEvo estaría contraindicado.
3. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca que incluyen, pero no se limitan a: hipertensión no controlada dentro de los 12 meses previos a la inscripción; arritmias cardíacas en curso ≥ grado 2 o fibrilación auricular de cualquier grado; angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o infarto de miocardio previo.
4. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún medicamento adicional que se administre con el propósito específico de tratar el cáncer. Los medicamentos alternativos que incluyen, pero no se limitan a productos basados en cannabis, no serían motivo de exclusión.
5. Pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica que interfiera con la absorción gastrointestinal de agentes orales.
6. Los pacientes no pueden haber recibido irradiación cardíaca previa.

Solo Cohorte 2:

5. Los pacientes no deben haber estado previamente inscritos en OstEvo