EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) combinado con inhibidor de PD-1 (Pucotenlimab) en tratamiento neoadyuvante del cáncer de pene avanzado (MH-Penile-002)

El carcinoma de células escamosas de pene (PSCC) es una neoplasia maligna rara pero agresiva con opciones de tratamiento limitadas, especialmente para la enfermedad localmente avanzada caracterizada por dificultad de preservación peneana o metástasis ganglionar regional. Los regímenes actuales de quimioterapia neoadyuvante estándar (ej. TIP: paclitaxel + ifosfamida + cisplatino) tienen eficacia moderada (tasa de resección quirúrgica ~60%) y toxicidad sustancial, generando necesidades clínicas no cubiertas de terapias más eficaces y tolerables.

El PSCC exhibe características moleculares únicas que respaldan estrategias dirigidas e inmunoterapéuticas: el 91-100% de los PSCC sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y el 50-60% expresan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) con infiltración significativa de células inmunitarias. Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) dirigidos a EGFR combinan la especificidad de los anticuerpos monoclonales con cargas citotóxicas potentes, minimizando la toxicidad fuera del objetivo en comparación con la quimioterapia convencional. Mientras tanto, los inhibidores de PD-1 pueden reactivar la inmunidad antitumoral, y la evidencia preclínica/clínica sugiere eficacia sinérgica cuando se combinan con agentes dirigidos a EGFR—probablemente mediante una presentación antigénica mejorada y la infiltración de células T en el microambiente tumoral.

Este ensayo de fase II, de un solo brazo, evalúa el uso neoadyuvante de Becotatug vedotín (un EGFR-ADC compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-EGFR de alta afinidad conjugado con monometil auristatina E [MMAE] mediante un enlazador valina-citrulina) combinado con Pucotenlimab (un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humanizado) en pacientes con PSCC que expresa EGFR. El ensayo emplea un diseño de dos etapas de Simon para evaluar eficientemente el criterio de valoración principal de la tasa de resección quirúrgica, con criterios de valoración secundarios centrados en la eficacia (respuesta tumoral, remisión patológica, supervivencia) y la seguridad.

Razón del estudio: Becotatug vedotín ha demostrado actividad prometedora en tumores sólidos EGFR-positivos (ej. carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo) en ensayos de fase I/II, con un perfil de seguridad favorable (principalmente toxicidad cutánea y efectos hematológicos de grado 1-2). Pucotenlimab, un anticuerpo IgG4 completamente humanizado, bloquea la unión PD-1-PD-L1/PD-L2 para activar la función de las células T y ha mostrado beneficio clínico en múltiples tumores sólidos. Los datos preclínicos indican que la combinación de EGFR-ADCs con inhibidores de PD-1 mejora la eliminación de células tumorales y reduce la supresión inmunitaria, respaldando su uso en PSCC.

El contexto neoadyuvante se elige para maximizar el potencial curativo: la reducción exitosa de los tumores puede convertir una enfermedad irresecable en resecable, mejorar las tasas de preservación peneana y eliminar la enfermedad micrometastásica. Se administra Pucotenlimab adyuvante postoperatorio (durante 1 año) para consolidar la inmunidad antitumoral y reducir el riesgo de recurrencia.

Resumen del diseño del estudio: Período de selección: ≤28 días, incluyendo confirmación histopatológica de PSCC, evaluación de la expresión de EGFR (IHC 1+/2+/3+), imagen basal (TC/RM de pelvis/abdomen, imagen torácica), pruebas de laboratorio y evaluación de la función cardíaca (ecocardiograma).

Período de tratamiento neoadyuvante: 4-6 ciclos de Becotatug vedotín (2.0 mg/kg IV) + Pucotenlimab (200 mg IV) cada 3 semanas. La respuesta tumoral se evalúa cada 6 semanas según RECIST 1.1 mediante imagen.

Evaluación quirúrgica: Revisión del equipo multidisciplinario (MDT) tras 4-6 ciclos para determinar la resecabilidad. Los pacientes con enfermedad resecable se someten a cirugía radical (resección con preservación peneana o penectomía parcial/total + disección de ganglios linfáticos inguinales/pélvicos según indicación). Se administra Pucotenlimab adyuvante postoperatorio durante 1 año en pacientes que logran resección R0.

Período de seguimiento: Los pacientes se monitorizan cada 3 meses durante 2 años para evaluar recurrencia de la enfermedad, supervivencia y seguridad a largo plazo.

Consideraciones estadísticas: El ensayo tiene como objetivo 55 pacientes evaluables (60 inscritos, considerando un 10% de abandonos) para detectar un aumento en la tasa de resección quirúrgica del 60% (control histórico) al 80% (tasa experimental hipotetizada) con α=0.025 (unilateral) y 80% de potencia. El diseño de dos etapas de Simon permite la terminación temprana si ≤10 de los primeros 15 pacientes logran resección (futilidad), o la continuación hasta 55 pacientes si >10 logran resección.

Monitorización de seguridad: Los eventos adversos (EA) se gradúan según CTCAE v5.0 y se monitorizan continuamente. Se presta especial atención a las toxicidades relacionadas con EGFR-ADC (reacciones cutáneas, toxicidad hematológica) y a los EA relacionados con la inmunidad (irAEs; ej. neumonitis, hepatitis, disfunción tiroidea). Los EA graves (EAG) y las reacciones adversas graves inesperadas sospechosas (SUSARs) se notifican al comité de ética y a las autoridades reguladoras según los requisitos de BPC.

Este ensayo aborda una brecha crítica en el tratamiento del PSCC avanzado al evaluar una combinación novedosa y basada en mecanismos de terapia dirigida e inmunoterapia en el contexto neoadyuvante. El éxito proporcionaría un nuevo estándar de atención para pacientes con PSCC irresecable o ganglionar positivo, mejorando los resultados quirúrgicos y la supervivencia mientras se minimiza la morbilidad relacionada con el tratamiento.