EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) Combinado Com Inibidor de PD-1 (Pucotenlimab) no Tratamento Neoadjuvante de Cancro do Pénis Avançado (MH-Penile-002)

O carcinoma de células escamosas do pénis (CCEP) é uma neoplasia maligna rara, mas agressiva, com opções terapêuticas limitadas, especialmente para a doença localmente avançada caracterizada por dificuldade de preservação peniana ou metástase ganglionar regional. Os regimes atuais de quimioterapia neoadjuvante padrão (por exemplo, TIP: paclitaxel + ifosfamida + cisplatina) têm eficácia moderada (taxa de ressecção cirúrgica ~60%) e toxicidade substancial, resultando em necessidades clínicas não satisfeitas para terapias mais eficazes e toleráveis.

O CCEP apresenta características moleculares únicas que suportam estratégias dirigidas e imunoterapêuticas: 91-100% dos CCEP sobreexpressam o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e 50-60% expressam o ligando da morte programada 1 (PD-L1) com infiltração significativa de células imunitárias. Os conjugados anticorpo-fármaco (ADC) dirigidos ao EGFR combinam a especificidade dos anticorpos monoclonais com citotoxinas potentes, minimizando a toxicidade fora do alvo em comparação com a quimioterapia convencional. Entretanto, os inibidores de PD-1 podem reativar a imunidade antitumoral, e evidências pré-clínicas/clínicas sugerem eficácia sinérgica quando combinados com agentes dirigidos ao EGFR – provavelmente através de uma apresentação antigénica melhorada e infiltração de células T no microambiente tumoral.

Este ensaio de fase II, de braço único, avalia a utilização neoadjuvante do Becotatug vedotin (um ADC anti-EGFR constituído por um anticorpo monoclonal anti-EGFR de alta afinidade conjugado com monometil auristatina E [MMAE] através de um ligador valina-citrulina) combinado com Pucotenlimab (um anticorpo monoclonal humanizado anti-PD-1) em doentes com CCEP que expressam EGFR. O ensaio emprega um desenho de Simon em duas fases para avaliar eficientemente o endpoint primário da taxa de ressecção cirúrgica, com endpoints secundários focados na eficácia (resposta tumoral, remissão patológica, sobrevivência) e segurança.

Racional do Estudo O Becotatug vedotin demonstrou atividade promissora em tumores sólidos EGFR-positivos (por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, carcinoma nasofaríngeo) em ensaios de fase I/II, com um perfil de segurança favorável (principalmente toxicidade cutânea e efeitos hematológicos de grau 1-2). O Pucotenlimab, um anticorpo IgG4 totalmente humanizado, bloqueia a ligação PD-1-PD-L1/PD-L2 para ativar a função das células T e mostrou benefício clínico em vários tumores sólidos. Dados pré-clínicos indicam que a combinação de ADCs anti-EGFR com inibidores de PD-1 aumenta a destruição das células tumorais e reduz a supressão imunitária, apoiando a sua utilização no CCEP.

O cenário neoadjuvante é escolhido para maximizar o potencial curativo: a redução bem-sucedida dos tumores pode converter doença irressecável em ressecável, melhorar as taxas de preservação peniana e eliminar doença micrometastática. Pucotenlimab adjuvante pós-operatório (durante 1 ano) é administrado para consolidar a imunidade antitumoral e reduzir o risco de recorrência.

Visão Geral do Desenho do Estudo Período de Rastreio: ≤28 dias, incluindo confirmação histopatológica de CCEP, avaliação da expressão de EGFR (IHC 1+/2+/3+), imagiologia basal (TC/RM da pelve/abdómen, imagiologia torácica), testes laboratoriais e avaliação da função cardíaca (ecocardiograma).

Período de Tratamento Neoadjuvante: 4-6 ciclos de Becotatug vedotin (2,0 mg/kg IV) + Pucotenlimab (200 mg IV) a cada 3 semanas. A resposta tumoral é avaliada a cada 6 semanas de acordo com RECIST 1.1 através de imagiologia.

Avaliação Cirúrgica: Revisão por equipa multidisciplinar (EMD) após 4-6 ciclos para determinar a ressecabilidade. Doentes com doença ressecável são submetidos a cirurgia radical (ressecção com preservação peniana ou penectomia parcial/total + disseção de gânglios linfáticos inguinais/pélvicos conforme indicado). Pucotenlimab adjuvante pós-operatório é administrado durante 1 ano em doentes que atingem ressecção R0.

Período de Seguimento: Os doentes são monitorizados a cada 3 meses durante 2 anos para avaliar recorrência da doença, sobrevivência e segurança a longo prazo.

Considerações Estatísticas O ensaio tem como alvo 55 doentes avaliáveis (60 inscritos, considerando 10% de desistência) para detetar um aumento na taxa de ressecção cirúrgica de 60% (controlo histórico) para 80% (taxa experimental hipotética) com α=0,025 (unilateral) e 80% de poder. O desenho de Simon em duas fases permite a interrupção precoce se ≤10 dos primeiros 15 doentes atingirem ressecção (futilidade), ou a continuação até 55 doentes se >10 atingirem ressecção.

Monitorização de Segurança Os eventos adversos (EA) são classificados de acordo com CTCAE v5.0 e monitorizados continuamente. É dada especial atenção às toxicidades relacionadas com ADC anti-EGFR (reações cutâneas, toxicidade hematológica) e aos EA relacionados com a imunidade (irAE; por exemplo, pneumonite, hepatite, disfunção tiroideia). Eventos adversos graves (EAG) e reações adversas graves inesperadas suspeitas (RAGIS) são reportados ao comité de ética e às autoridades reguladoras de acordo com os requisitos das BPC.

Este ensaio aborda uma lacuna crítica no tratamento do CCEP avançado, avaliando uma combinação nova e orientada pelo mecanismo de terapia dirigida e imunoterapia no cenário neoadjuvante. O sucesso forneceria um novo padrão de cuidados para doentes com CCEP irressecável ou com gânglios positivos, melhorando os resultados cirúrgicos e a sobrevivência, enquanto minimiza a morbilidade relacionada com o tratamento.