Un estudio de Mirdametinib en personas con tumores del sistema nervioso central

Criterios de inclusión - Cohorts A y B

Características demográficas

a. Tener > 18 años de edad

Criterios generales

1. Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) > 70% o un estado funcional ECOG ≤ 2
2. Ser capaz de comprender y proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo antes de cualquier procedimiento específico del estudio y estar dispuesto a cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, procedimientos y pruebas de laboratorio. Un representante autorizado legalmente puede dar consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no pueda proporcionar consentimiento informado, si es aceptable y aprobado por la junta de revisión institucional.

Criterios médicos y terapéuticos

1. Tener función medular adecuada, determinada por:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1.500/mm³
   • Recuento de plaquetas >100.000 mm³
   • Hemoglobina >9,0 mg/dL

2. Tener función hepática adecuada, determinada por:

   • Bilirrubina total ≤1,5 x LSN si el valor basal era normal o ≤1,5 x el valor basal si el valor basal era anormal. Los pacientes con síndrome de Gilbert previamente documentado pueden tener bilirrubina total ≤3 x LSN.
   • AST y ALT ≤3,0 x LSN si el valor basal era normal o ≤3,0 x el valor basal si el valor basal era anormal

3. Tener función renal adecuada, determinada por:

   o Aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥50 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault

   CrCl (mL/min) = [140 - edad (años)] x peso (kg) x 0,85 para pacientes femeninas / 72 x creatinina (mg/dL)

4. Función cardíaca adecuada definida como sigue

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >50% evaluada por adquisición multi-gated, ultrasonido o ecocardiografía y
   • Intervalo QT corregido (QTc) <480 ms según el método de Fridericia (QTcF)
5. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio de la terapia.
6. Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo.
7. Los pacientes previamente tratados con radioterapia deben haberse recuperado de las toxicidades agudas asociadas con dicho tratamiento. Las toxicidades de las terapias en investigación deben haberse recuperado a grado 1 o menos antes del inicio de la medicación del ensayo.

Criterios de inclusión específicos adicionales de cohorte - Cohorte de Neurohistiocitosis A

Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios para ser incluidos en la cohorte de Neurohistiocitosis de este estudio:

1. Tener mutación documentada en la vía MAPK, o mutación no identificada por secuenciación tumoral: Los pacientes con secuenciación tumoral completada pero negativa, o pacientes sin secuenciación realizada pero sin sitios de enfermedad seguros para biopsia, son elegibles para este estudio debido a la alta probabilidad de mutación en la vía MAPK.
2. Tener documentación de la enfermedad: Los pacientes deben tener una neoplasia histiocítica confirmada histológicamente o una constelación de hallazgos histológicos, radiológicos, clínicos y/o moleculares consistentes con neoplasia histiocítica. Esta calificación se realiza porque es bien sabido que las biopsias de neoplasias histiocíticas son variables y no siempre demuestran una apariencia morfológica "típica" con todos los elementos clásicamente descritos.[54] Como resultado, las neoplasias histiocíticas no son exclusivamente diagnósticos patológicos, sino interpretaciones de hallazgos histológicos en un contexto clínico y radiológico.

3. Tener enfermedad neurohistiocítica medible: Los pacientes deben tener enfermedad neurológica radiológica o funcional medible según se define a continuación. Se permite la presencia de enfermedad sistémica, sin embargo, debe haber al menos una manifestación elegible de enfermedad neurológica según se define a continuación:

   • Enfermedad medible según PERCIST modificado (mPERCIST) que involucre estructuras neurológicas, es decir, meninges, parénquima cerebral o medular, o estructuras oculares (ver secciones siguientes para estos criterios) O
   • Enfermedad medible según RECIST 1.1 que involucre estructuras neurológicas O

   • Cualquiera de los siguientes déficits neurológicos atribuibles a neurohistiocitosis susceptibles de evaluación cuantificada longitudinal. Los siguientes son los déficits permitidos, considerados atribuibles a la enfermedad, con sus evaluaciones correspondientes y las anomalías mínimas requeridas:

     • Disartria definida como Inteligibilidad del Habla de B o peor medida por la Escala de Disartria de Frenchay
     • Ataxia definida por una puntuación de 3 o superior en la Escala para la evaluación y valoración de la ataxia (SARA)
     • Diplopía definida por Dioptría Prismática de 5 o superior
     • Pérdida de agudeza visual definida como agudeza visual mejor corregida (BCVA) 20/40 (0,3 LogMAR) o peor en cualquier ojo
     • Campo visual disminuido, definido como déficit del 20% o superior en la desviación del patrón Humphrey Campo Visual 24-2.

Criterios de inclusión específicos adicionales de cohorte - Cohorte de Glioma B

Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios para ser incluidos en la cohorte de glioma de este estudio:

1. Tener: mutación somática de NF1 según secuenciación de nueva generación (como MSK Impact) --o- NF1 germinal según criterios clínicos del NIH
2. Tener un glioma confirmado histológicamente (según la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la OMS 2021)
3. Tener enfermedad realzante con contraste medible, evaluable por RMN, inequívoca según lo determine el radiólogo en imágenes ponderadas en T1 post-contraste. Según criterios RANO, la lesión medible se define como al menos 1 lesión realzante que mide > 1 cm x > 1 cm
4. Tener enfermedad recurrente o progresiva y haber recibido tratamiento previo con quimioterapia, radiación o ambos
5. La resección quirúrgica está indicada para el tratamiento, pero la cirugía no está urgentemente indicada (por ejemplo, para quienes la cirugía dentro de las próximas 4-6 semanas es apropiada)
6. Tener una esperanza de vida esperada > 3 meses

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán incluidos en el estudio:

Criterios generales

1. Estar embarazada o en período de lactancia

2. Participar en otro estudio intervencionista al mismo tiempo; se permite la participación en registros no terapéuticos

   Criterios médicos y terapéuticos

3. Recepción de terapia dirigida al tumor (quimioterapia, terapia dirigida, biológica, en investigación) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de mirdametinib.
4. Uso concomitante de medicamentos que induzcan fuertemente el CYP3A
5. Antecedentes de reacción alérgica al agente(s) del estudio, compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio (o cualquiera de sus excipientes).
6. Evidencia de infecciones activas graves. Se permite la inclusión de pacientes si han estado libres de fiebre durante al menos 48 horas
7. Condición médica intercurrente no controlada o grave
8. Tener enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento, incluida insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York, fibrilación auricular, infarto de miocardio, angina inestable y/o accidente cerebrovascular.
9. Tener enfermedad oftalmológica activa significativa dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento, incluida oclusión de la vena central de la retina
10. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no sea lo mejor para el sujeto participar, según la opinión del investigador tratante
11. Solo Cohorte A: Los pacientes con mutaciones conductoras documentadas fuera de la vía MAPK no son elegibles para este estudio. Estas son poco comunes e incluyen mutaciones en ALK, RET, CSF1R, NTRK y otras quinasas20.

Pautas durante el estudio:

Los médicos deben considerar lo siguiente al evaluar si el paciente es apropiado para este estudio:

• Cohorts A y B: Los pacientes con citopenias, deterioro renal o deterioro hepático considerados el resultado directo de la enfermedad y, por lo tanto, susceptibles de mejorar con el tratamiento con mirdametinib pueden ser incluidos a discreción del investigador tratante
• Cohorte A: No hay requisito de terapia previa dada la pobre eficacia en SNC de las terapias estándar, la morbilidad de la neurohistiocitosis y los datos disponibles sobre seguridad y eficacia en nueve pacientes tratados con mirdametinib.
• Los efectos de mirdametinib en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, las participantes femeninas con potencial de gestación deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la terapia del estudio y durante 6 semanas después de la finalización de la terapia del estudio. Los participantes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la terapia del estudio y durante 3 meses después de la finalización de la terapia del estudio. Si una participante queda embarazada o sospecha embarazo mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.