Um Estudo de Mirdametinib em Pessoas com Tumores do Sistema Nervoso Central

Critérios de inclusão - Cohorts A e B

Características demográficas

a. Ter > 18 anos de idade

Critérios gerais

1. Ter um Karnofsky Performance Status (KPS) > 70% ou um ECOG Performance Status ≤ 2
2. Ser capaz de compreender e fornecer consentimento informado por escrito para o ensaio antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo e estar disposto a cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, procedimentos e testes laboratoriais. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma não seja capaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo comité de ética institucional.

Critérios médicos e terapêuticos

1. Ter função da medula óssea adequada, determinada por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1.500/mm³
   • Contagem de plaquetas >100.000 mm³
   • Hemoglobina >9.0 mg/dL

2. Ter função hepática adequada, determinada por:

   • Bilirrubina total ≤1.5 x ULN se o valor basal era normal ou ≤1.5 x o valor basal se o valor basal era anormal. Pacientes com Síndrome de Gilbert previamente documentada podem ter bilirrubina total ≤3 x ULN.
   • AST e ALT ≤3.0 x ULN se o valor basal era normal ou ≤3.0 x o valor basal se o valor basal era anormal

3. Ter função renal adequada, determinada por:

   o Clearance de creatinina (CrCL) de ≥50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault

   CrCl (mL/min) = [140 - idade (anos)] x peso (kg) x 0,85 para pacientes do sexo feminino 72 creatinina (mg / dL)

4. Função cardíaca adequada definida como segue

   • Fracção de ejecção ventricular esquerda >50% avaliada por aquisição multi-porta ou ultrassom ou ecocardiografia e
   • Intervalo QT corrigido (QTc) <480 ms de acordo com o método de Fridericia (QTcF)
5. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início da terapia.
6. Pacientes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial para interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio
7. Pacientes previamente tratados com radioterapia devem ter recuperado das toxicidades agudas associadas a tal tratamento. As toxicidades de terapias investigacionais devem ter recuperado para grau 1 ou menos antes do início da medicação do ensaio.

Critérios de inclusão específicos adicionais da cohort - Cohort de Neurohistiocitose A

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem inscritos na cohort de neurohistiocitose deste estudo:

1. Ter mutação documentada na via MAPK, ou mutação não identificada por sequenciação tumoral.: Pacientes com sequenciação tumoral concluída mas negativa, ou pacientes sem sequenciação realizada mas sem locais de doença seguros para biópsia, são elegíveis para este estudo devido à elevada probabilidade de mutação na via MAPK.
2. Ter documentação da doença: Os pacientes devem ter uma neoplasia histiocítica confirmada histologicamente ou uma constelação de achados histológicos, radiológicos, clínicos e/ou moleculares consistentes com neoplasia histiocítica. Esta qualificação é feita porque é bem conhecido que as biópsias de neoplasias histiocíticas são variáveis e nem sempre demonstram aparência morfológica "típica" com todos os elementos classicamente descritos.[54] Como resultado, as neoplasias histiocíticas não são exclusivamente diagnósticos patológicos, mas sim interpretações de achados histológicos num contexto clínico e radiológico.

3. Ter doença neurohistiocítica mensurável: Os pacientes devem ter doença radiológica ou neurológica funcional mensurável, conforme definido por qualquer um dos seguintes. A presença de doença sistémica é permitida, no entanto, deve haver pelo menos uma manifestação elegível de doença neurológica conforme definido abaixo:

   • Doença mensurável de acordo com PERCIST modificado (mPERCIST) envolvendo estruturas neurológicas, ou seja, meninges, parênquima cerebral ou da medula espinhal, ou estruturas oculares (ver secções abaixo para estes critérios) OU
   • Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 envolvendo estruturas neurológicas OU

   • Qualquer um dos seguintes défices neurológicos referíveis a neurohistiocitose passíveis de avaliação quantificada longitudinal. Os seguintes são os défices permitidos, considerados referíveis à doença, com as suas avaliações correspondentes e anormalidades mínimas exigidas:

     • Disartria definida como Inteligibilidade da Fala de B ou pior, medida pela Escala de Disartria de Frenchay
     • Ataxia definida por uma pontuação de 3 ou superior na Escala de avaliação e classificação da ataxia (SARA)
     • Diplopia definida por Dioptria Prismática de 5 ou superior
     • Perda de acuidade visual definida como melhor acuidade visual corrigida (BCVA) 20/40 (0.3 LogMAR) ou pior em qualquer olho
     • Campo visual diminuído, definido como défice de 20% ou superior no desvio de padrão do Campo Visual Humphrey 24-2.

Critérios de inclusão específicos adicionais da cohort - Cohort de Glioma B

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem inscritos na cohort de glioma deste estudo:

1. Ter: mutação somática NF1 conforme sequenciação de nova geração (como MSK Impact) --ou- NF1 germinativa conforme critérios clínicos NIH
2. Ter um glioma confirmado histologicamente (de acordo com a Classificação de Tumores do sistema nervoso central da OMS 2021)
3. Ter doença mensurável, avaliável por ressonância magnética, inequivocamente realçada pelo contraste, conforme determinado por radiologista em imagens ponderadas em T1 pós-contraste. De acordo com os critérios RANO, lesão mensurável é definida como pelo menos 1 lesão realçada medindo > 1 cm x > 1 cm
4. Ter doença recorrente ou progressiva e ter recebido tratamento prévio com quimioterapia, radiação, ou ambos
5. Ressecção cirúrgica está indicada para tratamento, mas a cirurgia não está urgentemente indicada (por exemplo, para quem a cirurgia nas próximas 4-6 semanas é apropriada)
6. Ter sobrevida esperada > 3 meses

Critérios de exclusão:

Participantes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios não serão inscritos no estudo:

Critérios gerais

1. Estar grávida ou a amamentar

2. Estar a participar noutro estudo intervencional ao mesmo tempo; a participação em registos não terapêuticos é permitida

   Critérios médicos e terapêuticos

3. Receção de terapia direcionada ao tumor (quimioterapia, terapia direcionada, biológica, investigacional) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose de mirdametinib.
4. Uso concomitante de medicamentos que induzam fortemente o CYP3A
5. História de reação alérgica ao(s) agente(s) do estudo, compostos de composição química ou biológica semelhante ao(s) agente(s) do estudo (ou qualquer dos seus excipientes).
6. Evidência de infeções ativas graves. Os pacientes podem inscrever-se se estiverem sem febre durante pelo menos 48 horas
7. Condição médica intercorrente não controlada ou grave
8. Ter doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque, fibrilação atrial, enfarte do miocárdio, angina instável e/ou acidente vascular cerebral.
9. Ter doença oftalmológica ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento, incluindo oclusão da veia central da retina
10. Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, ou não estar no melhor interesse do participante participar, na opinião do Investigador tratante
11. Apenas Cohort A: Pacientes com mutações driver documentadas fora da via MAPK não são elegíveis para este estudo. Estas são incomuns e incluem mutações em ALK, RET, CSF1R, NTRK e outras quinases20.

Orientações durante o estudo:

Os médicos devem considerar o seguinte ao avaliar se o paciente é apropriado para este estudo:

• Cohorts A e B: Pacientes com citopenias, comprometimento renal ou hepático considerados resultado direto da doença e, portanto, passíveis de melhoria com tratamento com mirdametinib podem ser inscritos a critério do investigador tratante
• Cohort A: Não há requisito de terapia prévia dada a fraca eficácia no SNC das terapias padrão, a morbidade da neurohistiocitose e os dados disponíveis sobre segurança e eficácia em nove pacientes tratados com mirdametinib.
• Os efeitos do mirdametinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as participantes do sexo feminino em idade fértil devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) durante a terapia do estudo e durante 6 semanas após a conclusão da terapia do estudo. Participantes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) durante a terapia do estudo e durante 3 meses após a conclusão da terapia do estudo. Se um participante engravidar ou suspeitar de gravidez enquanto participa neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.