Un estudio para investigar la farmacocinética cerebral/plasmática del litio y la seguridad de una cápsula oral de AL001 en comparación con una cápsula de carbonato de litio de liberación inmediata comercializada en sujetos con trastorno bipolar tipo I

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con Trastorno Bipolar Tipo I (TB1) de entre ≥18 y ≤65 años que se encuentren en un estado de salud física razonablemente bueno, según lo determinado por un diagnóstico de TB1 según el DSM-5-TR y la revisión del investigador de la historia médica y quirúrgica, el examen físico (incluido el examen neurológico), el ECG de 12 derivaciones, los signos vitales y las pruebas de laboratorio clínico.
2. Se evaluará el estado de salud mental del sujeto para evitar la inclusión de sujetos al borde de un episodio maníaco o depresivo. Estabilidad afectiva, definida por una puntuación en la Escala de Manía de Young (YMRS) de < 8 y una puntuación en la Escala de Depresión de Hamilton (HDRS-17) de < 16 en la visita de cribado y en el Día -1 (P1). La depresión subsindrómica no ha empeorado significativamente en las 4 semanas previas a la aleatorización en el Día -1 (P1) para evitar la inclusión de sujetos al borde de un episodio depresivo completo. Se evaluarán las ideas y conductas suicidas (ICS) del sujeto mediante la Escala Columbia de Evaluación de la Severidad del Suicidio (C-SSRS) para evitar la inclusión de sujetos con resultados preocupantes, definidos como antecedentes de intento de suicidio en la vida, ideación suicida de nivel 4 o superior en el último año según la C-SSRS, o ideación suicida de cualquier tipo en el último mes. Se utilizará la versión "Vida/Reciente" en el cribado y la versión "Desde la última visita" posteriormente.
3. Régimen de medicación estabilizadora del estado de ánimo clínicamente aceptable y con dosis estables, incluidos regímenes de tratamiento con fármacos antipsicóticos atípicos, durante > 30 días antes de la visita de cribado, sin cambios de medicación previstos durante todo el período de estudio. Consulte la Sección 6.3 para ver la lista de medicamentos no permitidos con fines de estabilización del estado de ánimo. Se podrán hacer excepciones a esto caso por caso tras el acuerdo del Investigador y el Patrocinador. Además, se podrán incluir sujetos con TB1 no tratado si el Investigador los considera suficientemente estables.
4. Capacidad para comprender y seguir las instrucciones durante el estudio, según lo determinado por el Investigador.
5. Disposición a seguir los procedimientos del estudio.
6. Disposición y capacidad para cumplir con las restricciones del estudio y para permanecer confinado en el centro de investigación clínica según los requisitos del protocolo.
7. Cualquier género, raza o etnia.
8. Capacidad para comprender y proporcionar el consentimiento informado por escrito.
9. Los hombres (no vasectomizados y vasectomizados) deben aceptar usar anticoncepción de barrera durante el estudio hasta después de la visita de seguimiento en clínica del Período de Tratamiento 2 en el Día 23 (P2).

10. Las mujeres deben cumplir uno de los siguientes criterios:

    Tener potencial de embarazo y aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

    1. Abstinencia de relaciones heterosexuales desde la visita de cribado hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en el Día 14 (P2).

    2. Uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos, utilizado desde al menos 28 días antes de la visita de cribado hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio en el Día 14 (P2).

       • i. Anticonceptivos sistémicos (píldoras anticonceptivas combinadas, productos anticonceptivos hormonales inyectables/implantables/insertables o parche transdérmico).
       • ii. Dispositivo intrauterino (con o sin hormonas)
       • iii. Pareja masculina vasectomizada al menos 6 meses antes de la visita de cribado.

    3. Uno de los siguientes métodos anticonceptivos de doble barrera, utilizado desde la visita de cribado hasta al menos 30 días después de la última dosis del segundo fármaco del estudio en el Día 14 (P2):

       • i. Preservativo masculino utilizado simultáneamente con diafragma más espermicida.
       • ii. Preservativo masculino utilizado simultáneamente con capuchón cervical más espermicida.

    O

    No tener potencial de embarazo, definido como estéril quirúrgicamente (es decir, se ha sometido a una histerectomía completa, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas), o estar en estado posmenopáusico (es decir, al menos 1 año sin menstruación antes de la visita de cribado).

11. Capacidad para comunicarse en inglés, incluido hablar, leer y escribir.
12. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 31,0 kg/m2, inclusive, y peso corporal de al menos 50 kg en el momento del cribado.
13. Registro de ECG, después de al menos 5 minutos de reposo en posición supina, sin anomalías clínicamente significativas según lo determinado por el Investigador.

Criterios de exclusión:

1. Anomalías clínicamente significativas detectadas por la historia médica, el examen físico, las mediciones de signos vitales, los hallazgos del ECG (incluido un intervalo QT prolongado) o los hallazgos de laboratorio clínico (según lo determinado por el Investigador) que puedan afectar la seguridad o la participación exitosa del sujeto. Específicamente, evidencia de enfermedad o trastorno hematológico, renal, endocrino, pulmonar, cardiovascular, dermatológico, muscular o alérgico clínicamente significativo (incluidas alergias a fármacos, pero excluyendo alergias estacionales no tratadas y asintomáticas en el momento de la administración) que pueda afectar la seguridad o la participación exitosa del sujeto.
2. Cualquier antecedente de hipersensibilidad a fármacos o asma (con la excepción del asma infantil), urticaria u otra diátesis alérgica grave.
3. Presencia o antecedentes de cualquier trastorno, distinto del diagnóstico en estudio, que pueda impedir la finalización exitosa del estudio.
4. Otra afección médica o psiquiátrica aguda, crónica o histórica grave, anomalía de laboratorio o circunstancia social que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del Investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para ingresar en este estudio.
5. Antecedentes de trastorno convulsivo y/o traumatismo craneoencefálico grave (distinto de una sola convulsión febril infantil).
6. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal, incluida gastritis crónica, úlcera péptica, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis hemorrágica o duodenitis.
7. Antecedentes o presencia de enfermedad hepática aguda o crónica según lo determinado por el Investigador.
8. Cualquier afección quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los tratamientos del estudio.
9. Cualquier antecedente de dolor de cabeza o migraña frecuente.
10. Enfermedad renal (TFGe < 60 mL/minuto/1,73 m2).
11. Arritmias taquicárdicas/bradicárdicas no controladas, fibrilación auricular o insuficiencia cardíaca coronaria.

12. Exclusiones sistémicas relacionadas:

    1. Cáncer activo (excepto cánceres de piel de células escamosas y basales) que requiera quimioterapia o radioterapia.
    2. Resultados positivos en las pruebas de VIH, VHB o VHC (a menos que la PCR cuantitativa sea negativa para el VHC) en el cribado.
    3. Insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh).
    4. Hipertensión no controlada con una presión arterial sostenida > 160/100 mmHg en el cribado o en el ingreso el Día -1 (P1).
    5. Fiebre (temperatura corporal > 101,4 °F [38,5 °C]), infección respiratoria superior aguda o cualquier otra infección en el cribado o en el ingreso el Día -1 (P1).
13. Enfermedades psiquiátricas o neurológicas distintas del trastorno bipolar tipo I y no asociadas a él (por ejemplo, trastorno bipolar tipo II exclusivamente, esquizofrenia u otros síndromes psicóticos, enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento relacionados, trastorno convulsivo y miastenia gravis).
14. Tratamiento con haloperidol, antipsicóticos (excepto regímenes estables), inhibidores de la monoaminooxidasa, agentes bloqueantes neuromusculares. Sujetos que hayan recibido alguna vez tratamiento inmunosupresor crónico (excluyendo corticosteroides tópicos u orales tomados 1 año y 5 años antes del cribado, respectivamente).
15. Hiponatremia actual y durante el tratamiento con litio, definida como un valor de laboratorio de sodio sérico fuera del rango de referencia estándar.

16. Uso regular y prolongado de cualquier medicamento, suplemento o medicamento de venta libre dentro de los 14 días previos a la visita de cribado o al menos 6 veces la respectiva semivida de eliminación, lo que sea más largo, hasta la finalización del estudio en el Día 42 (P2). Las EXCEPCIONES a esto son las siguientes:

    1. Anticonceptivos hormonales para mujeres con potencial de embarazo.
    2. Acetaminofén (hasta 1000 mg TID) a discreción del Investigador.
    3. Aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular.
    4. Productos oftálmicos no medicados (para lubricación y confort).
    5. Régimen de medicación estabilizadora del estado de ánimo clínicamente aceptable y con dosis estables durante > 30 días antes de la visita de cribado, sin cambios de medicación previstos durante todo el período de estudio. Consulte la Sección 6.3 para ver la lista de medicamentos no permitidos con fines de estabilización del estado de ánimo. Se podrán hacer excepciones a esto caso por caso tras el acuerdo del Investigador y el Patrocinador.
    6. Medicamentos PRN necesarios para el tratamiento de EA durante el estudio a discreción conjunta del Investigador y el Patrocinador, revisados caso por caso.
17. Sujetos tratados con terapia electroconvulsiva dentro de los 6 meses previos a la visita de cribado.
18. No estar dispuesto a abstenerse de consumir semillas de amapola o quinina (agua tónica) 48 horas antes del ingreso el Día -1 (P1) y durante el transcurso del estudio.
19. Síndrome de aspirina/poliposis nasal/asma.
20. Mujer que esté amamantando.
21. Mujer que esté embarazada según la prueba de embarazo en el cribado o en el Día -1 (P1); mujer que planee quedar embarazada durante el estudio.
22. Antecedentes de reacción adversa o de hipersensibilidad al litio, la aspirina, el salicilato, la L-prolina o cualquier excipiente del artículo en investigación o de referencia.

23. Abuso de drogas/alcohol:

    1. Antecedentes de abuso de drogas (barbitúricos, anfetaminas, benzodiacepinas, cocaína, opiáceos y cannabis) en los últimos 12 meses o un resultado positivo en el análisis de orina de drogas en el cribado o el Día -1 (P1).
    2. Abuso de alcohol admitido o antecedentes de consumo de alcohol que puedan interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del protocolo o prueba positiva de etanol (alcohol) en el cribado o el Día -1 (P1).
    3. Consumo actual de alcohol más que moderado. Se aconsejará a los sujetos que no consuman más de 2 unidades de alcohol al día y que se abstengan por completo 72 horas antes de cualquier visita del estudio (1 unidad equivale aproximadamente a 10 g de alcohol puro, [250 mL] de cerveza [5%], 1 copa pequeña [100 mL] de vino [12%] o 35 mL de licores [35%]).
24. Demostrar un consumo excesivo de xantinas (por ejemplo, ingiere más de 5 tazas de café o equivalente al día). Además, el sujeto no está dispuesto a abstenerse de productos con xantinas durante 48 horas antes del ingreso el Día -1 (P1) hasta el alta del tratamiento del Período 2 en el Día 15 (P2). El sujeto no está dispuesto a abstenerse de productos o jugos de pomelo, toronja o naranja amarga dentro de los 14 días previos al ingreso el Día -1 (P1) hasta el alta del tratamiento del Período 2 en el Día 15 (P2). Se podrán hacer excepciones caso por caso tras el acuerdo del Investigador Principal y el Patrocinador.
25. Participación en un ensayo clínico y recepción de un medicamento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (si se conocen), lo que sea mayor, antes de la primera dosis del fármaco del estudio actual.
26. Antecedentes de disfunción tiroidea no tratada (debido a la posible interacción fármaco-enfermedad del litio).
27. Criterios de exclusión relacionados con la RMN de cribado: masa intracraneal, evidencia de otros hallazgos anatómicos que puedan afectar la seguridad o causas de deterioro cognitivo/conductual según lo evaluado por un neurólogo cualificado. Los sujetos no deben tener ningún dispositivo médico implantable (por ejemplo, clip de aneurisma, estimulador del nervio vago, marcapasos cardíaco) o depender de un dispositivo médico no extraíble (por ejemplo, bomba de insulina) a menos que ese dispositivo esté certificado como compatible con RMN. Intolerancia conocida a los procedimientos de neuroimagen por RMN.
28. Sujetos con cualquier intento de suicidio aparente o conducta suicida pasada, incluidos aquellos con antecedentes de intento(s) de suicidio en la vida o un nivel 4 o superior de ICS (C-SSRS) en el último año o ICS (C-SSRS) de cualquier tipo en el último mes.
29. Sospecha de tener o riesgo de Síndrome de Brugada.
30. Exclusiones relacionadas con el sistema nervioso central: Cualquier afección médica que, en opinión del Investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto y la integridad científica del estudio, por ejemplo, hipotiroidismo no tratado (TSH >10 mUI/L) o deficiencia de vitamina B12 (vitamina B12 <300 pg/mL) que pueda contribuir al deterioro cognitivo, delirio, demencia y otras encefalopatías.