Um Estudo para Investigar a Farmacocinética Cérebro/Plasma do Lítio e a Segurança de uma Cápsula Oral AL001 em Comparação com uma Cápsula de Carbonato de Lítio de Libertação Imediata Comercializada em Sujeitos com Perturbação Bipolar I

Critérios de Inclusão:

1. Indivíduos com Perturbação Bipolar do Tipo I (BP1) com idades entre ≥18 e ≤65 anos que se encontrem em razoável bom estado de saúde físico, conforme determinado por um diagnóstico de BP1 segundo o DSM-5-TR e pela revisão do Investigador do historial médico e cirúrgico, exame físico (incluindo exame neurológico), ECG de 12 derivações, sinais vitais e testes laboratoriais clínicos.
2. Avaliação do estado de saúde mental do indivíduo será realizada para evitar a inclusão de indivíduos à beira de um episódio maníaco ou depressivo. Estabilidade afetiva, definida por uma pontuação na Escala de Avaliação da Mania de Young (YMRS) < 8 e uma pontuação na Escala de Depressão de Hamilton (HDRS-17) < 16 na visita de Rastreio e no Dia -1 (P1). A depressão subsindrômica não piorou significativamente nas 4 semanas anteriores à randomização no Dia -1 (P1), de modo a evitar a inclusão de indivíduos à beira de um episódio depressivo completo. Avaliação da ideação e comportamento suicida (I/CS) do indivíduo utilizando a Escala de Avaliação da Severidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) será realizada para evitar a inclusão de indivíduos com resultados preocupantes, definidos como historial vitalício de tentativa de suicídio, ideação suicida de nível 4 ou superior no último ano na C-SSRS, ou ideação suicida de qualquer tipo no último mês. A versão "Vitalício/Recente" será utilizada no rastreio e a versão "Desde a Última Visita" será utilizada subsequentemente.
3. Regime de medicação estabilizadora do humor clinicamente aceitável e com dose estável, incluindo regimes de tratamento com fármacos antipsicóticos atípicos, por >30 dias antes da visita de Rastreio, sem alterações de medicação planeadas durante todo o período do estudo. Ver Secção 6.3 para uma lista de medicações não permitidas para fins de estabilização do humor. Exceções a isto podem ser feitas caso a caso após acordo do Investigador e do Patrocinador. Além disso, indivíduos com BP1 não tratada podem ser incluídos se considerados adequadamente estáveis pelo Investigador.
4. Capaz de compreender e seguir instruções durante o estudo, conforme determinado pelo Investigador.
5. Disposto a seguir os procedimentos do estudo.
6. Disposto e capaz de aderir às restrições do estudo e de permanecer confinado no centro de investigação clínica de acordo com os requisitos do protocolo.
7. Qualquer género, raça ou etnia.
8. Capaz de compreender e fornecer consentimento informado por escrito.
9. Homens (não vasectomizados e vasectomizados) devem concordar em utilizar contraceção de barreira durante o estudo até após a visita de seguimento no centro clínico do Período de Tratamento 2 no Dia 23 (P2).

10. Mulheres devem cumprir um dos seguintes critérios:

    É de potencial fértil e concorda em utilizar um método contracetivo aceitável. Métodos contracetivos aceitáveis incluem:

    1. Abstinência de relações heterossexuais desde a visita de Rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo no Dia 14 (P2).

    2. Um dos seguintes métodos contracetivos altamente eficazes, utilizado desde pelo menos 28 dias antes da visita de Rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo no Dia 14 (P2).

       • i. Contracetivos sistémicos (pílulas combinadas, produtos contracetivos hormonais injetáveis/implantes/inseríveis, ou adesivo transdérmico).
       • ii. Dispositivo intrauterino (com ou sem hormonas).
       • iii. Parceiro masculino vasectomizado pelo menos 6 meses antes da visita de Rastreio.

    3. Um dos seguintes métodos contracetivos de dupla barreira, utilizado desde a visita de Rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do segundo fármaco do estudo no Dia 14 (P2):

       • i. Preservativo masculino utilizado simultaneamente com diafragma mais espermicida.
       • ii. Preservativo masculino utilizado simultaneamente com capuz cervical mais espermicida.

    Ou

    É de não potencial fértil, definido como esterilizado cirurgicamente (ou seja, submetido a histerectomia completa, ooforectomia bilateral ou laqueação tubária), ou encontra-se em estado pós-menopáusico (ou seja, pelo menos 1 ano sem menstruação antes da visita de Rastreio).

11. Capaz de comunicar em Inglês, incluindo falar, ler e escrever.
12. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 31,0 kg/m2, inclusive, e peso corporal de pelo menos 50 kg no momento do Rastreio.
13. Registo de ECG, após pelo menos 5 minutos de repouso em posição supina, sem anomalias clinicamente significativas, conforme determinado pelo Investigador.

Critérios de Exclusão:

1. Anomalias clinicamente significativas detetadas pelo historial médico, exame físico, medições de sinais vitais, achados do ECG (incluindo intervalo QT prolongado) ou achados laboratoriais clínicos (conforme determinado pelo Investigador) que possam afetar a segurança ou a participação bem-sucedida do indivíduo. Especificamente, evidência de doença ou perturbação clinicamente significativa hematológica, renal, endócrina, pulmonar, cardiovascular, dermatológica, muscular ou alérgica (incluindo alergias a fármacos, mas excluindo alergias sazonais não tratadas e assintomáticas no momento da administração) que possa afetar a segurança ou a participação bem-sucedida do indivíduo.
2. Qualquer historial de hipersensibilidade a fármacos ou asma (com exceção de asma infantil), urticária ou outra diátese alérgica grave.
3. Presença ou historial de qualquer perturbação além do diagnóstico em estudo que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo.
4. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda, crónica ou histórica grave, ou anomalia laboratorial ou circunstância social que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto em investigação, ou que possa interferir com a interpretação dos resultados do estudo e que, na opinião do Investigador, torne o indivíduo inadequado para entrada neste estudo.
5. Historial de perturbação convulsiva e/ou traumatismo craniano grave (exceto uma única convulsão febril infantil).
6. Historial ou presença de doença gastrointestinal incluindo gastrite crónica, úlceras pépticas, doença inflamatória intestinal, gastrite hemorrágica ou duodenite.
7. Historial ou presença de doença hepática aguda ou crónica, conforme determinado pelo Investigador.
8. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa interferir com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos tratamentos do estudo.
9. Qualquer historial de dor de cabeça ou enxaqueca frequente.
10. Doença renal (TFGe < 60 mL/minuto/1,73 m2).
11. Arritmias taqui/bradicárdicas não controladas, fibrilhação auricular ou insuficiência cardíaca coronária.

12. Exclusões relacionadas com o sistema:

    1. Cancro ativo (exceto cancros de pele de células escamosas e basais) que requeira quimio- ou radioterapia.
    2. Resultados positivos nos testes para VIH, VHB ou VHC (a menos que PCR quantitativo negativo para VHC) no Rastreio.
    3. Insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).
    4. Hipertensão não controlada com pressão arterial sustentada > 160/100 mmHg no Rastreio, ou no check-in no Dia -1 (P1).
    5. Febre (temperatura corporal > 101,4°F [38,5°C]), infeção respiratória superior aguda, ou qualquer outra infeção no Rastreio, ou no check-in no Dia -1 (P1).
13. Doenças psiquiátricas ou neurológicas além de - e não associadas a - perturbação bipolar do tipo I (ex., perturbação bipolar do tipo II exclusivamente, esquizofrenia ou outras síndromes psicóticas, doença de Parkinson e perturbações do movimento relacionadas, perturbação convulsiva e miastenia gravis).
14. Tratamento com haloperidol, antipsicóticos (exceto regimes estáveis), inibidores da monoamina oxidase, agentes bloqueadores neuromusculares. Indivíduos que alguma vez receberam tratamento imunossupressor crónico (excluindo corticosteroides tópicos ou orais tomados 1 ano e 5 anos antes do Rastreio, respetivamente).
15. Hiponatremia atual e durante o tratamento com lítio, definida como valor laboratorial de sódio sérico fora do intervalo de referência padrão.

16. Uso regular e prolongado de qualquer medicação, suplemento ou medicação OTC dentro de 14 dias antes da visita de Rastreio ou pelo menos 6 vezes a respetiva meia-vida de eliminação, o que for maior, até à conclusão do estudo no Dia 42 (P2). EXCEÇÕES a isto são as seguintes:

    1. Contracetivos hormonais para mulheres de potencial fértil.
    2. Acetaminofeno (até 1000 mg TID) a critério do Investigador.
    3. Aspirina em baixa dose para proteção cardíaca.
    4. Produtos oftálmicos não medicados (para lubrificação e conforto).
    5. Regime de medicação estabilizadora do humor clinicamente aceitável e com dose estável por >30 dias antes da visita de Rastreio, sem alterações de medicação planeadas durante todo o período do estudo. Ver Secção 6.3 para lista de medicações não permitidas para fins de estabilização do humor. Exceções a isto podem ser feitas caso a caso após acordo do Investigador e do Patrocinador.
    6. Medicações PRN necessárias para tratamento de EA's durante o estudo a critério conjunto do Investigador e do Patrocinador, revistas caso a caso.
17. Indivíduos tratados com terapia eletroconvulsiva dentro de 6 meses antes da visita de Rastreio.
18. Não disposto a abster-se do consumo de sementes de papoila ou quinina (água tónica) 48 horas antes do check-in no Dia -1 (P1) e durante todo o curso do estudo.
19. Síndrome aspirina/polipose nasal/asma.
20. Mulher que está a amamentar.
21. Mulher que está grávida de acordo com o teste de gravidez no Rastreio ou no Dia -1 (P1); mulher que planeia engravidar durante o estudo.
22. Historial de reação adversa ou de hipersensibilidade ao lítio, aspirina, salicilato, L-prolina, ou qualquer excipiente de artigo em investigação ou de referência.

23. Abuso de drogas/álcool:

    1. Historial de abuso de drogas (barbitúricos, anfetaminas, benzodiazepinas, cocaína, opiáceos e cannabis) nos últimos 12 meses ou um rastreio de drogas na urina positivo no Rastreio ou Dia -1 (P1).
    2. Abuso de álcool admitido ou historial de uso de álcool que possa interferir com a capacidade do indivíduo de cumprir os requisitos do protocolo ou teste de etanol (álcool) positivo no Rastreio ou Dia -1 (P1).
    3. Consumo atual de álcool mais do que moderado. Os indivíduos serão aconselhados a consumir não mais do que 2 unidades de álcool por dia e a abster-se completamente 72 horas antes de qualquer visita do estudo (1 unidade é igual a aproximadamente 10 g de álcool puro, [250 mL] de cerveja [5%], 1 copo pequeno [100 mL] de vinho [12%], ou 35 mL de destilados [35%]).
24. Demonstrar consumo excessivo de xantinas (ex., ingere mais de 5 chávenas de café ou equivalente por dia). Além disso, o indivíduo não está disposto a abster-se de produtos com xantinas durante 48 horas antes do check-in no Dia -1 (P1) até à alta do tratamento do Período 2 no Dia 15 (P2). O indivíduo não está disposto a abster-se de produtos ou sumo de toranja, pomelo, laranja de Sevilha dentro de 14 dias antes do check-in no Dia -1 (P1) até à alta do tratamento do Período 2 no Dia 15 (P2). Exceções podem ser feitas caso a caso após acordo do Investigador Principal e do Patrocinador.
25. Participação num ensaio clínico e receção de uma medicação em investigação dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (se conhecidas), o que for maior, antes da primeira dose do fármaco do estudo atual.
26. Historial de disfunção tiroideia não tratada (devido à potencial interação fármaco-doença do lítio).
27. Critérios de exclusão relacionados com Ressonância Magnética (RM) de Rastreio: massa intracraniana, evidência de outros achados anatómicos que possam afetar a segurança ou causas de comprometimento cognitivo/comportamental, conforme avaliado por um neurologista qualificado. Os indivíduos não devem ter qualquer dispositivo médico implantável (ex., clipe de aneurisma, estimulador do nervo vago, pacemaker cardíaco) ou depender de um dispositivo médico não removível (ex., bomba de insulina) a menos que esse dispositivo seja certificado como compatível com RM. Intolerabilidade conhecida a procedimentos de neuroimagem por RM.
28. Indivíduos com qualquer tentativa aparente de suicídio ou comportamento suicida no passado, incluindo aqueles com historial vitalício de tentativa(s) de suicídio ou I/CS (C-SSRS) de nível 4 ou superior no último ano ou I/CS (C-SSRS) de qualquer tipo no último mês.
29. Suspeita de ter ou em risco de Síndrome de Brugada.
30. Exclusões relacionadas com o sistema nervoso central: Qualquer condição médica que, na opinião do Investigador, possa afetar a segurança do indivíduo e a integridade científica do estudo, ex., hipotiroidismo não tratado (TSH >10 mIU/L) ou deficiência de vitamina B12 (vitamina B12 <300 pg/mL) que possa contribuir para comprometimento cognitivo, delirium, demência e outras encefalopatias.