La intermedina derivada de la hipófisis es un factor modulado por estrógenos para reducir la presión arterial

Objetivo específico:

Validación de que intermedin representa una hormona vasoactiva regulada por estrógenos de la hipófisis

Hipótesis:

Intermedin es un mediador de los efectos vasorreguladores de los estrógenos.

Razón fundamental:

En el estudio preliminar, mostramos que intermedin es un factor hipotensor derivado de la hipófisis que emite señales a través de complejos de receptores CRLR/RAMP en el endotelio de los vasos. Con base en estudios de hormonas relacionadas, adrenomedulina y CGRP, es probable que la intermedina reduzca la presión arterial al ejercer un efecto vasodilatador en los lechos vasculares. Estudios anteriores han demostrado que el neuropéptido αCGRP se produce predominantemente en la neurona sensorial, y la serotonina puede reducir selectivamente la secreción de CGRP al activar el receptor endógeno de serotonina (tipo 1 5-HT1) a través de la vía de señal del calcio. La eliminación del gen CGRP en ratones mutantes (αCGRP-/-) conduce a la elevación de la presión arterial media, la frecuencia cardíaca, la resistencia vascular periférica y la actividad nerviosa simpática en comparación con los ratones de tipo salvaje. Se ha demostrado que el otro péptido relacionado, la adrenomedulina (ADM), identificado inicialmente a partir del feocromocitoma, se expresa en varios tejidos, incluidos la médula suprarrenal, los tejidos cardiovasculares, los pulmones, los riñones y la placenta. La ADM plasmática se eleva en diversas afecciones, incluidos los trastornos cardiovasculares y renales y el shock séptico, y se ha formulado la hipótesis de que la ADM puede estar involucrada en el control de la circulación y la dinámica de los fluidos corporales en varios órganos. Los estudios de ratones deficientes en ADM mostraron que ADM es indispensable para el desarrollo cardiovascular. Los ratones homocigóticos knockout (Adm-/-) exhibieron un fenotipo letal embrionario.

Estudios anteriores del promotor del gen ADM han revelado que, además de dos factores de transcripción, el factor nuclear para la expresión de la interleucina-6 (NF-IL6) y la proteína activadora 2 (AP-2), la expresión del gen ADM está regulada por el factor inducible por hipoxia. factor-1 (HIF-1). En condiciones de hipoxia, HIF-1 se une a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en el promotor del gen ADM para promover la expresión del gen ADM. Aunque fuera del enfoque del presente estudio, también detectamos secuencias HRE putativas en el promotor del gen intermedin y demostramos que las condiciones de hipoxia estimulan la actividad del promotor del gen intermedin, lo que sugiere que HIF-1 podría desempeñar un papel en la regulación de la expresión del gen intermedin. A diferencia de intermedin, la expresión de CGRP y ADM no es estimulada activamente por los estrógenos, lo que sugiere que estos dos péptidos relacionados no están directamente asociados con los efectos cardiovasculares de los estrógenos. En las mujeres, el 17β-estradiol producido por los ovarios es el principal estrógeno circulante que aumenta la vasodilatación e inhibe la respuesta de los vasos sanguíneos a la lesión. Estudios de Mercuro et al. han demostrado que la menopausia inducida quirúrgicamente provoca un aumento de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Asimismo, un estudio transversal mostró que la incidencia de hipertensión arterial se cuadruplica en mujeres posmenopáusicas en comparación con premenopáusicas (40% en mujeres posmenopáusicas frente a 10% en mujeres premenopáusicas). El aumento de la presión arterial sistólica por década fue alrededor de 5 mmHg mayor en las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas en comparación con las mujeres premenopáusicas. Además de los estudios demográficos, los estudios han demostrado que el estrógeno podría dilatar las arterias coronarias y braquiales en mujeres posmenopáusicas. Una parte de las actividades de vasodilatación e hipotensión del 17β-estradiol podría explicarse por su capacidad para modular la expresión de genes que se sabe que influyen en el tono y la estructura vasculares, como los receptores de la ECA, la renina y la angiotensión tipo I (AT1). Sin embargo, ninguno de estos genes ha demostrado ser objetivos directos específicos para los receptores de estrógeno y son responsables de los efectos vasoprotectores de los estrógenos. Sobre la base de nuestros hallazgos de que intermedin es un factor hipotensor y contiene una supuesta secuencia ERE en la región promotora, proponemos que intermedin es un factor modulador de la presión arterial derivado de la hipófisis regulado directamente por los estrógenos ováricos. Sobre la base de este entendimiento, también planteamos la hipótesis de que la regulación a la baja de intermedin en personas de edad avanzada con deficiencia de estrógenos podría ser responsable de la hipertensión posmenopáusica. Debido a que no existe un modelo animal establecido adecuado para el estudio de la menopausia natural, probaremos nuestra hipótesis estudiando la relación entre la concentración de intermedina en plasma y la presión arterial entre mujeres en diferentes etapas reproductivas.

Selección de casos, medición y análisis de características biofísicas y bioquímicas

Grupo de premenopáusicas y posmenopáusicas:

Las mujeres elegibles que visiten a los médicos obstetras/ginecólogos serán invitadas a una entrevista. Se les interrogará sobre características generales, hábitos de vida (tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física) e historial médico. Durante la entrevista, la presión arterial se medirá tres veces en el brazo derecho, mientras el participante está sentado. Una mujer se considera posmenopáusica si su menstruación ha cesado de forma natural durante 12 meses (o más), o si tiene ovariectomía bilateral o histerectomía sin ovariectomía bilateral y tiene más de 55 años. La PA en el consultorio se medirá con un esfigmomanómetro de mercurio de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Hipertensión (promedio de las tres lecturas de PA después de 5 minutos de estar sentado en silencio). Se medirán características biofísicas y bioquímicas incluyendo la última menstruación, edad, IMC, glucosa sérica (AC y PC), creatinina sérica y urinaria, colesterol total plasmático, HDL, LDL, triglicéridos, FSH, LH, 17β-estradiol, progesterona, TSH, intermedin y prolactina. Las muestras de sangre de sujetos individuales se analizarán en un solo ensayo para minimizar las variaciones. Los cocientes de probabilidades (OR) de presión arterial elevada y los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95 % se calcularán después de tener en cuenta la edad. Además, para tener en cuenta los posibles efectos de confusión recíprocos de las variables consideradas, los factores significativamente relacionados con el riesgo de hipertensión arterial en el análisis ajustado por edad se incluirán posteriormente en modelos de regresión logística múltiple ajustados por el método de máxima verosimilitud. Las mujeres que soliciten exámenes de Papanicolaou regulares anuales sin ninguna enfermedad médica serán elegibles para este grupo de estudio.

Las etapas reproductivas se asignarán como:

• Premenopáusicas: no se informaron cambios en el patrón del ciclo menstrual;
• Perimenopáusica temprana: cambio informado en la frecuencia del ciclo menstrual en el año anterior con sangrado en los 3 meses anteriores;
• Perimenopáusica tardía: sin menstruación en los 3 a 11 meses anteriores;
• Posmenopáusica: sin menstruación en los 12 meses anteriores.

Grupo de menopausia inducida quirúrgicamente:

Este protocolo incluirá a mujeres fértiles que padezcan patología ovárica sin otra enfermedad médica y que estén programadas para someterse a ovariectomía bilateral asociada con o sin histerectomía. Las pacientes que padezcan patología uterina y sean sometidas a histerectomía únicamente servirán como controles. La presión arterial y todas las características bioquímicas se medirán una semana antes de la cirugía y 1, 3, 6 y 12 meses después de la operación. Todas las mediciones individuales serán cegadas en cuanto al estado histerectomizado/ooforectomizado de las pacientes. Todo el grupo de datos se informará como media ± SE. Las diferencias en los parámetros vasculares entre las mujeres ooforectomizadas y los controles y entre los valores registrados antes y después de la cirugía se evaluarán utilizando pruebas t de Student pareadas y no pareadas.

Grupo ARTE:

Se incluirán mujeres en tratamiento TARV por factor masculino o tubárico. El nivel hormonal del día 3 (E2, progesterona, FSH, LH, TSH, prolactina, inhibina A, inhibina B y activina) y la presión arterial se medirán un mes antes del tratamiento con ART. Después de la administración de gonadotropina, todos los cambios hormonales y de la presión arterial se medirán y registrarán el día 3, el día 7 y el día anterior a la inyección de hCG, así como el día de la extracción de ovocitos. Se continuará con el seguimiento de todas las características biofísicas y bioquímicas a los 15 días de la transferencia embrionaria y hasta el final del primer trimestre en el grupo de gestación.