Az agyalapi mirigyből származó intermedin egy ösztrogén-modulált faktor a vérnyomás csökkentésében

Konkrét cél:

Annak igazolása, hogy az intermedin egy ösztrogén által szabályozott vazoaktív hormon az agyalapi mirigyből

Hipotézis:

Az intermedin az ösztrogének érrendszeri szabályozó hatásainak közvetítője.

Indoklás:

Az előzetes vizsgálatban kimutattuk, hogy az intermedin egy agyalapi mirigyből származó hipotenzív faktor, amely a CRLR/RAMP receptor komplexeken keresztül közvetít az ér endotéliumában. A rokon hormonok, az adrenomedullin és a CGRP vizsgálatai alapján az intermedin valószínűleg csökkenti a vérnyomást azáltal, hogy értágító hatást fejt ki az érrendszerben. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az αCGRP neuropeptid túlnyomórészt a szenzoros neuronban termelődik, és a szerotonin szelektíven csökkentheti a CGRP szekréciót azáltal, hogy aktiválja az endogén szerotonin (1. típusú 5-HT1) receptort a kalcium jelpályán keresztül. A CGRP gén törlése mutáns egerekben (αCGRP-/-) az átlagos artériás nyomás, a szívfrekvencia, a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a szimpatikus idegi aktivitás növekedéséhez vezet a vad típusú egerekhez képest. A másik rokon peptid, az adrenomedullin (ADM), amelyet kezdetben pheochromocytomából azonosítottak, kimutatták, hogy különböző szövetekben expresszálódik, beleértve a mellékvese velőt, a szív- és érrendszeri szöveteket, a tüdőt, a vesét és a placentát. A plazma ADM szintje emelkedett különböző állapotokban, beleértve a szív- és érrendszeri és vesebetegségeket, valamint a szeptikus sokkot, és feltételezték, hogy az ADM részt vehet a keringés és a testfolyadék dinamikájának szabályozásában különböző szervekben. Az ADM-hiányos egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ADM nélkülözhetetlen a szív- és érrendszeri fejlődéshez. A homozigóta knockout (Adm-/-) egerek embrionális halálos fenotípust mutattak.

Az ADM gén promóterével kapcsolatos korábbi tanulmányok feltárták, hogy két transzkripciós faktoron, az interleukin-6 expresszióját elősegítő nukleáris faktoron (NF-IL6) és az aktivátor protein 2-en (AP-2) kívül az ADM gén expresszióját a hipoxia által indukálható faktor szabályozza. faktor-1 (HIF-1). Hipoxiás körülmények között a HIF-1 az ADM gén promóterében lévő hipoxia válaszelemekhez (HRE) kötődik, hogy elősegítse az ADM gén expresszióját. Bár a jelen tanulmány tárgykörén kívül eső, feltételezett HRE szekvenciákat is kimutattunk az intermedin gén promoterében, és kimutattuk, hogy a hipoxiás állapotok stimulálják az intermedin gén promoter aktivitását, ami arra utal, hogy a HIF-1 szerepet játszhat az intermedin gén expressziójának szabályozásában. Az intermedinnel ellentétben a CGRP és az ADM expresszióját nem stimulálják aktívan az ösztrogének, ami arra utal, hogy ez a két rokon peptid nem kapcsolódik közvetlenül az ösztrogének kardiovaszkuláris hatásaihoz. Nőkben a petefészkek által termelt 17β-ösztradiol a fő keringő ösztrogén, amely fokozza az értágulatot és gátolja az erek sérülésekre adott válaszát. Mercuro és munkatársai tanulmányai. kimutatták, hogy a műtéti menopauza a perifériás vaszkuláris ellenállás és a vérnyomás növekedését okozza. Hasonlóképpen, egy keresztmetszeti vizsgálat kimutatta, hogy a posztmenopauzás nőknél négyszeresére nő a hypertonia előfordulása a premenopauzális egyénekhez képest (40% a posztmenopauzás nőknél, szemben a menopauza előtti nők 10%-ával). A szisztolés vérnyomás évtizedenkénti emelkedése körülbelül 5 Hgmm-rel nagyobb volt a perimenopausában és posztmenopauzában lévő nőkben, mint a premenopauzában lévő nőkben. A demográfiai vizsgálatokon túlmenően a vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogén tágíthatja a koszorúér- és brachialis artériákat a posztmenopauzás nőknél. A 17β-ösztradiol értágító és vérnyomáscsökkentő hatásának egy része azzal magyarázható, hogy képes módosítani a vaszkuláris tónust és szerkezetet befolyásoló gének expresszióját, mint például az ACE, a rennin és az I-es típusú angiotenzia (AT1) receptorokat. Azonban ezek a gének egyike sem specifikus közvetlen célpontja az ösztrogénreceptoroknak, és felelősek az ösztrogének érvédő hatásáért. Megállapításaink alapján, miszerint az intermedin hipotenzív faktor, és feltételezett ERE szekvenciát tartalmaz a promoter régióban, azt javasoljuk, hogy az intermedin egy hipofízis eredetű vérnyomás moduláló faktor, amelyet közvetlenül a petefészek ösztrogének szabályoznak. Ezen felfogás alapján feltételezzük továbbá, hogy az ösztrogénhiányban szenvedő idősödő egyének intermedin lecsökkent szabályozása felelős lehet a posztmenopauzális magas vérnyomásért. Mivel nincs olyan megalapozott állatmodell, amely alkalmas lenne a természetesen előforduló menopauza vizsgálatára, hipotézisünket a plazma intermedin-koncentráció és a vérnyomás közötti összefüggés vizsgálatával fogjuk ellenőrizni különböző szaporodási stádiumú nők körében.

Esetválasztás, biofizikai és biokémiai jellemzők mérése és elemzése

Premenopauzális és posztmenopauzás csoport:

Azok a jogosult nők, akik szülészeti/nőgyógyászati ​​orvoshoz látogatnak, interjúra kapnak meghívást. Kikérdezik őket az általános jellemzőkről, az életmódbeli szokásokról (dohányzás, alkoholfogyasztás, fizikai aktivitás), valamint a kórtörténetről. Az interjú során a jobb karján háromszor megmérik a vérnyomást, miközben a résztvevő ül. Egy nőt posztmenopauzásnak kell tekinteni, ha a menstruációja 12 hónapig (vagy tovább) természetes módon megszűnt, vagy ha kétoldali peteeltávolításon vagy kétoldali peteeltávolítás nélküli méheltávolításon esett át, és 55 évesnél idősebb. Az irodai vérnyomást higanyos vérnyomásmérővel mérik az American Society of Hypertension ajánlásai szerint (a három vérnyomásérték átlaga 5 perc csendes ülés után). Mérni fogják a biofizikai és biokémiai jellemzőket, beleértve az utolsó menstruációt, életkort, BMI-t, szérum glükózt (AC és PC), szérum- és vizelet kreatinint, plazma összkoleszterint, HDL-t, LDL-t, triglicerideket, FSH-t, LH-t, 17β-ösztradiolt, progeszteront, TSH, intermedin és prolaktin. Az eltérések minimalizálása érdekében az egyes alanyoktól származó vérmintákat egyetlen vizsgálatban elemezzük. Az emelkedett vérnyomás esélyarányait (OR) és a megfelelő 95%-os konfidencia intervallumokat (CI) a rendszer az életkor figyelembevételével számítja ki. Továbbá, a figyelembe vett változók lehetséges kölcsönös zavaró hatásainak figyelembevétele érdekében, az életkorhoz igazított analízisben az emelkedett vérnyomáskockázattal szignifikánsan összefüggő tényezőket a későbbiekben a maximális valószínűség módszerével illesztett többszörös logisztikus regressziós modellekbe is bevonjuk. Ebbe a vizsgálati csoportba azok a nők jogosultak, akik évente rendszeres papakenet-vizsgálatot kérnek egészségügyi betegség nélkül.

A szaporodási szakaszok a következőképpen lesznek kijelölve:

• Premenopauzális: nem jelentettek változást a menstruációs ciklus mintázatában;
• Korai perimenopauzális időszak: a menstruációs ciklus gyakoriságának változásáról számoltak be az előző évben, vérzéssel az előző 3 hónapban;
• Késő perimenopauza: nincs menstruáció az előző 3-11 hónapban;
• Posztmenopauzás: nem volt menstruáció az elmúlt 12 hónapban.

Sebészetileg kiváltott menopauza csoport:

Ez a protokoll magában foglalja azokat a termékeny nőket, akik petefészek-patológiában szenvednek egyéb egészségügyi megbetegedés nélkül, és kétoldali petefészek-eltávolításon esnek át méheltávolítással vagy anélkül. Azok a betegek, akik méhpatológiában szenvednek, és csak méheltávolításon esnek át, kontrollként szolgálnak. A vérnyomást és az összes biokémiai jellemzőt a műtét előtt egy héttel, valamint a műtét után 1, 3, 6 és 12 hónappal megmérik. Valamennyi egyedi mérést a betegek hysterectomizált/oophorectomizált státuszát tekintve vak lesz. A teljes adatcsoport átlag ± SE-ként jelenik meg. Az oophorectomizált nők és a kontrollok közötti vaszkuláris paraméterek, valamint a műtét előtt és után feljegyzett értékek közötti különbségeket páros és párosítatlan Student-féle t-teszttel értékelik.

ART Csoport:

A férfiak vagy a petevezeték-tényező miatt ART-kezelésben részesülő nők is beletartoznak. A 3. napi hormonszintet (E2, progeszteron, FSH, LH, TSH, prolaktin, inhibin A, inhibin B és aktivin) és vérnyomást egy hónappal az ART-kezelés előtt megmérik. A gonadotropin beadása után minden hormon- és vérnyomásváltozást megmérnek és rögzítenek a 3., a 7. napon és a hCG injekció beadása előtti napon, valamint a petesejtek eltávolításának napján. Minden biofizikai és biokémiai jellemzőt továbbra is nyomon követnek az embrióátültetést követő 15. napon és az első trimeszter végéig a terhességi csoportban.