Lenalidomida versus placebo en síndromes mielodisplásicos con una anomalía de la deleción 5q[31]

MDS-004 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 brazos de 2 dosis de lenalidomida versus placebo administradas a adultos dependientes de transfusiones de glóbulos rojos con SMD de riesgo bajo o intermedio 1 asociado con una del 5q[ 31] anomalía citogenética. Los participantes potenciales que tenían una anomalía citogenética del 5q[31] más otras anomalías citogenéticas adicionales también eran elegibles para la inscripción. La anemia dependiente de transfusiones se definió como la documentación de que un participante con anemia debido a SMD no tuvo 56 días consecutivos (8 semanas) sin transfusiones de glóbulos rojos durante al menos los 112 días (16 semanas) anteriores al Día 1 del Pre- Fase de Aleatorización.

Este estudio se realizó en tres fases:

1. una fase previa a la aleatorización
2. una fase de tratamiento doble ciego
3. una fase de extensión de etiqueta abierta

Los participantes potencialmente elegibles para el protocolo entraron en la fase previa a la aleatorización y fueron evaluados según los criterios de inclusión y exclusión para la fase de tratamiento doble ciego. La fase previa a la aleatorización no debía durar más de 56 días (8 semanas). Cuando se calculó el requerimiento de transfusión de glóbulos rojos de referencia del participante y se determinó que se habían cumplido todos los criterios de elegibilidad, el participante podría ser aleatorizado para recibir tratamiento en la fase de tratamiento doble ciego en el momento de su próxima transfusión de glóbulos rojos. Esta transfusión de glóbulos rojos tenía que ocurrir dentro de los 56 días posteriores a la última transfusión de glóbulos rojos anterior del participante.

Los participantes que cumplieron con los criterios de elegibilidad fueron aleatorizados (proporción 1:1:1) para recibir 10 mg/día de lenalidomida los días 1 a 21, 5 mg/día de lenalidomida los días 1 a 28 o placebo los días 1 a 28; todo en un ciclo de 28 días. La aleatorización se realizó utilizando un sistema de respuesta de voz interactivo validado. Los participantes se estratificaron según el cariotipo (puntaje de cariotipo IPSS: 0 frente a > 0; es decir, del 5q[31] aislado frente al del 5q[31] más ≥ 1 anomalía citogenética adicional). Se midió un conteo sanguíneo completo (CBC), ferritina sérica o plasmática y niveles de EPO para determinar los niveles de referencia.

Los participantes que lograron al menos una respuesta eritroide menor (es decir, 50 % de disminución en los requisitos de transfusión) en la semana 16 podría continuar el tratamiento en la fase doble ciego hasta por 52 semanas, a menos que hubiera evidencia de recaída eritroide, progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Aquellos que no lograron al menos una respuesta eritroide menor en la semana 16 fueron suspendidos de la fase de doble ciego por falta de eficacia terapéutica, y no fueron cegados y fueron potencialmente elegibles para el tratamiento de etiqueta abierta. Todos los participantes que completaron la fase de tratamiento doble ciego (las primeras 52 semanas del ensayo) sin progresión de la enfermedad o recaída eritroide no fueron cegados y entraron en la fase de extensión abierta con su dosis actual de lenalidomida. Los participantes en los brazos de placebo o lenalidomida 5 mg que no lograron al menos una respuesta eritroide menor en la semana 16 o que tuvieron una recaída eritroide podrían pasar a lenalidomida 5 mg o 10 mg, respectivamente, en la fase de extensión abierta.

El tratamiento con lenalidomida podría continuarse en la fase de extensión abierta hasta por 3 años (156 semanas) de participación total en el estudio. Los participantes con progresión de la enfermedad en cualquier momento y los participantes en el grupo de 10 mg de lenalidomida que no lograron al menos una respuesta eritroide menor en la semana 16 se retiraron del estudio y no fueron elegibles para el tratamiento abierto.

Se realizaron mediciones seriadas de eficacia y seguridad cada 28 días. Además, los CBC se monitorearon semanalmente durante las primeras 8 semanas, cada 2 semanas durante las siguientes 8 semanas y cada 4 semanas a partir de entonces. El aspirado de médula ósea (BMA) y los estudios citogenéticos estándar se realizaron al inicio del estudio, las semanas 12, la semana 24 y cada 24 semanas a partir de entonces y cuando estaba clínicamente indicado para evaluar la progresión de la enfermedad. Los BMA se enviaron para una revisión patológica central y se enviaron a un laboratorio central de citogenética para su procesamiento y revisión. Todos los participantes fueron seguidos por supervivencia general (SG) y progresión a leucemia mieloide aguda (LMA).

La dosis de lenalidomida o placebo se redujo para las toxicidades que limitan la dosis de acuerdo con el siguiente programa de reducción de dosis:

• Lenalidomida 5 mg (dosis inicial)

  • nivel de dosis -1 (5 mg en días alternos)
  • nivel de dosis -2 (5 mg dos veces por semana)
  • nivel de dosis -3 (5 mg semanales)

• Lenalidomida 10 mg (dosis inicial)

  • nivel de dosis -1 (5 mg diarios)
  • nivel de dosis -2 (5 mg en días alternos)
  • nivel de dosis -3 (5 mg dos veces por semana)

Los participantes que no pudieron tolerar el nivel de dosis -3 interrumpieron el tratamiento. Para la neutropenia de grado 4, se requirió que la lenalidomida se interrumpiera por protocolo y se reanudara a un nivel de dosis reducido cuando el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) se recuperara a ≥ 500/μL. Para la trombocitopenia de grado 4, se interrumpió la lenalidomida y luego se reanudó a un nivel de dosis más bajo cuando el recuento de plaquetas se recuperó a: entre ≥ 25 000/μL y < 50 000/μL en al menos 2 ocasiones durante ≥ 7 días; o ≥ 50.000 en cualquier momento, respectivamente. Se permitió el uso profiláctico y terapéutico de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) o factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).