Lénalidomide versus placebo dans les syndromes myélodysplasiques avec une anomalie de délétion 5q[31]

MDS-004 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à 3 bras de 2 doses de lénalidomide versus placebo administrées à des adultes dépendants des transfusions de globules rouges atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire-1 associé à une del 5q [ 31] anomalie cytogénétique. Les participants potentiels qui avaient une anomalie cytogénétique del 5q [31] plus d'autres anomalies cytogénétiques supplémentaires étaient également éligibles pour l'inscription. L'anémie dépendante des transfusions a été définie comme une documentation indiquant qu'un participant souffrant d'anémie due à un SMD n'a pas eu de transfusion de GR pendant au moins 56 jours (8 semaines) consécutifs pendant au moins les 112 jours (16 semaines) précédant le jour 1 de la pré- Phase de randomisation.

Cette étude a été menée en trois phases :

1. une phase de pré-randomisation
2. une phase de traitement en double aveugle
3. une phase d'extension en ouvert

Les participants potentiellement éligibles au protocole sont entrés dans la phase de pré-randomisation et ont été évalués pour les critères d'inclusion et d'exclusion de la phase de traitement en double aveugle. La phase de pré-randomisation ne devait pas durer plus de 56 jours (8 semaines). Lorsque les besoins de base en transfusion de globules rouges du participant ont été calculés et qu'il a été déterminé que tous les critères d'éligibilité avaient été remplis, le participant pouvait être randomisé pour un traitement dans la phase de traitement en double aveugle au moment de sa prochaine transfusion de globules rouges. Cette transfusion de GR devait avoir lieu dans les 56 jours suivant la dernière transfusion de GR du participant.

Les participants répondant aux critères d'éligibilité ont été randomisés (ratio 1:1:1) pour recevoir soit du lénalidomide 10 mg/jour les jours 1 à 21, du lénalidomide 5 mg/jour aux jours 1 à 28, soit un placebo aux jours 1 à 28 ; le tout sur un cycle de 28 jours. La randomisation a été réalisée à l'aide d'un système de réponse vocale interactif validé. Les participants ont été stratifiés en fonction du caryotype (score de caryotype IPSS : 0 vs > 0 ; c'est-à-dire, isolé del 5q [31] vs del 5q [31] plus ≥ 1 anomalie cytogénétique supplémentaire). Une formule sanguine complète (FSC), la ferritine sérique ou plasmatique et les taux d'EPO ont été mesurés pour déterminer les taux de base.

Les participants qui ont obtenu au moins une réponse érythroïde mineure (c'est-à-dire diminution de 50 % des besoins en transfusion) à la semaine 16 pouvait poursuivre le traitement dans la phase en double aveugle jusqu'à 52 semaines, à moins qu'il n'y ait des signes de rechute érythroïde, de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Ceux qui n'ont pas obtenu au moins une réponse érythroïde mineure à la semaine 16 ont été interrompus de la phase en double aveugle pour manque d'efficacité thérapeutique, et non aveuglés et étaient potentiellement éligibles pour un traitement en ouvert. Tous les participants qui ont terminé la phase de traitement en double aveugle (les 52 premières semaines de l'essai) sans progression de la maladie ni rechute érythroïde ont été levés en aveugle et sont entrés dans la phase d'extension en ouvert à leur dose actuelle de lénalidomide. Les participants des bras placebo ou lénalidomide 5 mg qui n'ont pas obtenu au moins une réponse érythroïde mineure à la semaine 16 ou qui ont eu une rechute érythroïde pouvaient passer au lénalidomide 5 mg ou 10 mg, respectivement, dans la phase d'extension en ouvert.

Le traitement par lénalidomide pouvait être poursuivi dans la phase d'extension en ouvert jusqu'à 3 ans (156 semaines) de participation totale à l'étude. Les participants présentant une progression de la maladie à tout moment et les participants du groupe lénalidomide 10 mg qui n'ont pas obtenu au moins une réponse érythroïde mineure à la semaine 16 ont été retirés de l'étude et n'étaient pas éligibles au traitement en ouvert.

Des mesures en série pour l'efficacité et la sécurité ont été effectuées tous les 28 jours. De plus, les CBC ont été surveillés chaque semaine pendant les 8 premières semaines, toutes les 2 semaines pendant les 8 semaines suivantes et toutes les 4 semaines par la suite. Une aspiration de moelle osseuse (BMA) et des études cytogénétiques standard ont été réalisées au départ, aux semaines 12, 24 et toutes les 24 semaines par la suite et lorsque cliniquement indiqué pour l'évaluation de la progression de la maladie. Les BMA ont été soumis à un examen pathologique central et envoyés à un laboratoire central de cytogénétique pour traitement et examen. Tous les participants ont été suivis pour la survie globale (OS) et la progression vers la leucémie myéloïde aiguë (LAM).

La posologie du lénalidomide ou du placebo a été réduite pour les toxicités limitant la dose selon le schéma de réduction de dose suivant :

• Lénalidomide 5 mg (dose initiale)

  • niveau de dose -1 (5 mg tous les deux jours)
  • niveau de dose -2 (5 mg deux fois par semaine)
  • niveau de dose -3 (5 mg par semaine)

• Lénalidomide 10 mg (dose initiale)

  • niveau de dose -1 (5 mg par jour)
  • niveau de dose -2 (5 mg tous les deux jours)
  • niveau de dose -3 (5 mg deux fois par semaine)

Les participants qui ne pouvaient pas tolérer le niveau de dose -3 ont arrêté le traitement. Pour la neutropénie de grade 4, le lénalidomide devait, conformément au protocole, être interrompu et repris à une dose réduite lorsque le nombre absolu de neutrophiles (ANC) était revenu à ≥ 500/μL. Pour la thrombocytopénie de grade 4, le lénalidomide a été interrompu puis repris à une dose réduite lorsque la numération plaquettaire est revenue à : entre ≥ 25 000/μL et < 50 000/μL à au moins 2 reprises pendant ≥ 7 jours ; ou ≥ 50 000 à tout moment, respectivement. L'utilisation prophylactique et thérapeutique des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) était autorisée.