Lenalidomid versus placebo ved myelodysplastiske syndromer med delesjon 5q[31] abnormitet

MDS-004 var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, 3-arms studie av 2 doser lenalidomid versus placebo administrert til RBC-transfusjonsavhengige voksne med lav- eller middels-1 risiko MDS assosiert med en del 5q[ 31] cytogenetisk abnormitet. Potensielle deltakere som hadde en del 5q[31] cytogenetisk abnormitet pluss andre ytterligere cytogenetiske abnormiteter var også kvalifisert for påmelding. Transfusjonsavhengig anemi ble definert som dokumentasjon på at en deltaker med anemi på grunn av MDS ikke hadde noen påfølgende 56 dager (8 uker) som var RBC-transfusjonsfrie i løpet av minst 112 dager (16 uker) før dag 1 av pre- Randomiseringsfase.

Denne studien ble gjennomført i tre faser:

1. en pre-randomiseringsfase
2. en dobbeltblind behandlingsfase
3. en Open-Label utvidelsesfase

Potensielt kvalifiserte deltakere gikk inn i pre-randomiseringsfasen og ble evaluert for inklusjons- og eksklusjonskriteriene for den dobbeltblindede behandlingsfasen. Pre-Randomiseringsfasen skulle ikke vare i mer enn 56 dager (8 uker). Når deltakerens baseline RBC-transfusjonsbehov ble beregnet, og det hadde blitt fastslått at alle kvalifikasjonskriterier var oppfylt, kunne deltakeren randomiseres for behandling i den dobbeltblindede behandlingsfasen på tidspunktet for neste RBC-transfusjon. Denne RBC-transfusjonen måtte skje innen 56 dager etter deltakerens siste forrige RBC-transfusjon.

Deltakere som oppfyller kvalifikasjonskriteriene ble randomisert (1:1:1-forhold) til å motta enten lenalidomid 10 mg/dag på dag 1-21, lenalidomid 5 mg/dag på dag 1-28, eller placebo på dag 1-28; alt på en 28-dagers syklus. Randomisering ble utført ved hjelp av et validert interaktivt stemmeresponssystem. Deltakerne ble stratifisert i henhold til karyotype (IPSS karyotypescore: 0 vs > 0; dvs. isolert del 5q[31] vs del 5q[31] pluss ≥ 1 ekstra cytogenetisk abnormitet). En fullstendig blodtelling (CBC), serum- eller plasmaferritin- og EPO-nivåer ble målt for å bestemme baseline-nivåer.

Deltakere som oppnådde minst en mindre erytroidrespons (dvs. 50 % reduksjon i transfusjonsbehov) innen uke 16 kunne fortsette behandlingen i den dobbeltblindede fasen i opptil 52 uker, med mindre det var tegn på tilbakefall av erytroid, sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. De som ikke oppnådde minst en mindre erytroidrespons innen uke 16, ble seponert fra den dobbeltblindede fasen på grunn av manglende terapeutisk effekt, og ble ikke blindet og var potensielt kvalifisert for åpen behandling. Alle deltakerne som fullførte den dobbeltblindede behandlingsfasen (de første 52 ukene av studien) uten sykdomsprogresjon eller erytroid-tilbakefall ble avblindet og gikk inn i den åpne forlengelsesfasen med sin nåværende lenalidomiddose. Deltakere i placebo- eller lenalidomid 5 mg-armene som ikke klarte å oppnå minst en mindre erytroidrespons innen uke 16 eller som hadde et erytroid-tilbakefall, kunne gå over til henholdsvis lenalidomid 5 mg eller 10 mg i Open-Label Extension-fasen.

Lenalidomidbehandling kunne fortsettes i den åpne utvidelsesfasen i opptil 3 år (156 uker) med total studiedeltakelse. Deltakere med sykdomsprogresjon til enhver tid og deltakere i lenalidomid 10 mg-gruppen som ikke oppnådde minst en mindre erytroidrespons innen uke 16, ble trukket ut av studien og var ikke kvalifisert for åpen behandling.

Seriemålinger for effekt og sikkerhet ble utført hver 28. dag. I tillegg ble CBC overvåket ukentlig de første 8 ukene, hver 2. uke de neste 8 ukene, og hver 4. uke deretter. Benmargsaspirat (BMA) og standard cytogenetiske studier ble utført ved baseline, uke 12, uke 24 og hver 24. uke deretter og når det er klinisk indisert for vurdering av sykdomsprogresjon. BMA ble sendt inn for sentral patologigjennomgang og sendt til et sentralt cytogenetisk laboratorium for behandling og gjennomgang. Alle deltakerne ble fulgt for total overlevelse (OS) og progresjon til akutt myeloid leukemi (AML).

Lenalidomid- eller placebodosering ble redusert for dosebegrensende toksisitet i henhold til følgende dosereduksjonsplan:

• Lenalidomid 5 mg (startdose)

  • dosenivå -1 (5 mg annenhver dag)
  • dosenivå -2 (5 mg to ganger i uken)
  • dosenivå -3 ​​(5 mg ukentlig)

• Lenalidomid 10 mg (startdose)

  • dosenivå -1 (5 mg daglig)
  • dosenivå -2 (5 mg annenhver dag)
  • dosenivå -3 ​​(5 mg to ganger i uken)

Deltakere som ikke tålte dosenivå -3, avbrøt behandlingen. For grad 4 nøytropeni måtte lenalidomid per protokoll avbrytes og gjenopptas ved redusert dosenivå når det absolutte antallet nøytrofile granulocytter (ANC) ble gjenopprettet til ≥ 500/μL. For grad 4 trombocytopeni ble lenalidomid avbrutt og deretter gjenopptatt ved et redusert dosenivå når blodplateantallet kom seg til: mellom ≥ 25 000/μL og < 50 000/μL ved minst 2 anledninger i ≥ 7 dager; eller ≥ 50 000 til enhver tid. Profylaktisk og terapeutisk bruk av granulocyttkolonistimulerende faktorer (G-CSF) eller granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktorer (GM-CSF) ble tillatt.