Lenalidomidi vs. lumelääke myelodysplastisissa oireyhtymissä, joissa on deleetio 5q[31]

MDS-004 oli monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, 3-haarainen tutkimus, jossa annettiin kahta lenalidomidiannosta plaseboon verrattuna punasolujen siirrosta riippuvaisille aikuisille, joilla oli pieni tai keskinkertainen riski 1 MDS:lle, johon liittyi del 5q[ 31] sytogenteettinen poikkeavuus. Potentiaaliset osallistujat, joilla oli del 5q[31] sytogeneettinen poikkeavuus sekä muita sytogeneettisiä poikkeavuuksia, olivat myös kelvollisia osallistumaan. Verensiirrosta riippuvainen anemia määriteltiin dokumentaatioksi, jonka mukaan osallistujalla, jolla oli MDS:n aiheuttama anemia, ei ollut 56 peräkkäistä päivää (8 viikkoa), jotka olisivat olleet RBC-siirtovapaita vähintään 112 päivän (16 viikon) aikana ennen ensimmäistä päivää ennen tutkimusta. Satunnaistusvaihe.

Tämä tutkimus tehtiin kolmessa vaiheessa:

1. satunnaistamista edeltävä vaihe
2. kaksoissokkohoitovaihe
3. Open Label -laajennusvaihe

Mahdollisesti protokollaan kelvolliset osallistujat tulivat esisatunnaistusvaiheeseen, ja heidät arvioitiin kaksoissokkohoitovaiheen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien suhteen. Esisatunnaistusvaihe ei saa kestää yli 56 päivää (8 viikkoa). Kun osallistujan punasolujen siirtotarve oli laskettu ja kaikki kelpoisuuskriteerit täyttyivät, osallistuja voitiin satunnaistaa kaksoissokkohoitovaiheeseen seuraavan punasolusiirron aikana. Tämän punasolusiirron oli tapahduttava 56 päivän sisällä osallistujan viimeisestä punasolusiirrosta.

Osallistujat, jotka täyttivät kelpoisuusvaatimukset, satunnaistettiin (suhde 1:1:1) saamaan joko lenalidomidia 10 mg/vrk päivinä 1-21, lenalidomidia 5 mg/vrk päivinä 1-28 tai lumelääkettä päivinä 1-28; kaikki 28 päivän syklissä. Satunnaistaminen suoritettiin käyttämällä validoitua interaktiivista äänivastausjärjestelmää. Osallistujat ositettiin karyotyypin mukaan (IPSS-karyotyyppipisteet: 0 vs > 0; ts. eristetty del 5q[31] vs del 5q[31] plus ≥ 1 ylimääräinen sytogeneettinen poikkeavuus). Perustason määrittämiseksi mitattiin täydellinen verenkuva (CBC), seerumin tai plasman ferritiini- ja EPO-tasot.

Osallistujat, jotka saavuttivat vähintään vähäisen erytroidivasteen (ts. 50 %:n lasku verensiirtotarpeessa) viikkoon 16 mennessä voisi jatkaa hoitoa kaksoissokkovaiheessa jopa 52 viikon ajan, ellei erytroidirauhasen uusiutumista, taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta ole havaittu. Ne, jotka eivät saavuttaneet vähintään vähäistä erytroidivastetta viikkoon 16 mennessä, keskeytettiin kaksoissokkovaiheesta terapeuttisen tehon puutteen vuoksi, ja heidät poistettiin sokkoutettuna, ja he olivat mahdollisesti kelvollisia avoimeen hoitoon. Kaikki osallistujat, jotka suorittivat kaksoissokkohoitovaiheen (tutkimuksen ensimmäiset 52 viikkoa) ilman sairauden etenemistä tai erytroidirelapsia, vapautettiin sokkoutumisesta ja siirtyivät avoimeen jatkovaiheeseen nykyisellä lenalidomidiannoksellaan. Lume- tai 5 mg lenalidomidihaarojen osallistujat, jotka eivät saavuttaneet vähintään vähäistä erytroidivastetta viikkoon 16 mennessä tai joilla oli erytroidirelapsi, voivat siirtyä lenalidomidiin 5 mg tai 10 mg avoimessa jatkovaiheessa.

Lenalidomidihoitoa voitiin jatkaa avoimessa jatkovaiheessa enintään 3 vuotta (156 viikkoa) tutkimukseen osallistumisesta. Osallistujat, joilla sairaus eteni milloin tahansa, ja lenalidomidiryhmän 10 mg:n osanottajat, jotka eivät saavuttaneet vähintään vähäistä erytroidivastetta viikkoon 16 mennessä, poistettiin tutkimuksesta eivätkä he olleet kelvollisia avoimeen hoitoon.

Tehoa ja turvallisuutta koskevat sarjamittaukset suoritettiin 28 päivän välein. Lisäksi CBC:tä seurattiin viikoittain ensimmäisten 8 viikon ajan, 2 viikon välein seuraavien 8 viikon ajan ja sen jälkeen joka 4. viikko. Luuytimen aspiraatti (BMA) ja tavanomaiset sytogeneettiset tutkimukset suoritettiin lähtötilanteessa, viikoilla 12, viikolla 24 ja joka 24. viikko sen jälkeen ja kun kliinisesti oli aihetta arvioida taudin etenemistä. BMA:t lähetettiin keskuspatologian tarkasteluun ja lähetettiin keskussytogenetiikan laboratorioon käsittelyä ja tarkastelua varten. Kaikkia osallistujia seurattiin kokonaiseloonjäämisen (OS) ja etenemisen suhteen akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML).

Lenalidomidin tai lumelääkkeen annosta pienennettiin annosta rajoittavien toksisuuksien vuoksi seuraavan annoksen pienennysohjelman mukaisesti:

• Lenalidomidi 5 mg (aloitusannos)

  • annostaso -1 (5 mg joka toinen päivä)
  • annostaso -2 (5 mg kahdesti viikossa)
  • annostaso -3 (5 mg viikossa)

• Lenalidomidi 10 mg (aloitusannos)

  • annostaso -1 (5 mg päivässä)
  • annostaso -2 (5 mg joka toinen päivä)
  • annostaso -3 (5 mg kahdesti viikossa)

Osallistujat, jotka eivät sietäneet annostasoa -3, lopettivat hoidon. Asteen 4 neutropeniassa lenalidomidin käyttö oli keskeytettävä protokollia kohti ja sitä jatkettava pienemmällä annoksella, kun absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) palautui arvoon ≥ 500/μl. Asteen 4 trombosytopeniassa lenalidomidihoito keskeytettiin ja sitä jatkettiin pienemmällä annoksella, kun verihiutaleiden määrä palautui arvoon ≥ 25 000/μl - < 50 000/μl vähintään 2 kertaa ≥ 7 päivän ajan; tai ≥ 50 000 milloin tahansa. Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (G-CSF) tai granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivien tekijöiden (GM-CSF) profylaktinen ja terapeuttinen käyttö sallittiin.