Pazopanib más lapatinib en comparación con lapatinib solo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:
• Mujeres ≥ 18 años de edad con una esperanza de vida de ≥ 12 semanas.
• Nota: Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares (NINCDS) y Asociación de Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (ADRDA).)
• Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente con enfermedad incurable en estadio IIIb, estadio IIIc con lesión T4 o estadio IV en el diagnóstico primario o en la recaída después de una cirugía con intención curativa.
• Sin quimioterapia previa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia anti-ErbB1/ErbB2 para enfermedad metastásica o recurrente (aparte de la terapia neoadyuvante o adyuvante). Se permite la terapia hormonal previa (p. ej., tamoxifeno, raloxifeno o un inhibidor de la aromatasa) para la enfermedad avanzada o metastásica siempre que hayan transcurrido al menos 2 semanas entre la finalización de la terapia previa y el inicio de los medicamentos del estudio.
• Nota: Los sujetos deben tener una enfermedad progresiva (EP) documentada o ser intolerantes a la terapia hormonal. Esto debe documentarse en la documentación fuente.
• Se permite la terapia neoadyuvante previa y/o la terapia adyuvante.
• Nota:
• (a) Los sujetos que hayan recibido tanto terapias neoadyuvantes como adyuvantes deben tener al menos 6 meses entre la finalización del componente de quimioterapia de la terapia adyuvante y el inicio de los fármacos del estudio.
• (b) Los sujetos que hayan recibido solo terapia adyuvante deben tener al menos 6 meses entre la finalización del componente de quimioterapia de la terapia adyuvante y el comienzo de los medicamentos del estudio.
• (c) Los sujetos que hayan recibido solo terapia neoadyuvante deben tener al menos 6 meses entre la finalización de la terapia neoadyuvante y el inicio de los medicamentos del estudio.
• (d) Los sujetos que hayan recibido trastuzumab o agentes hormonales como parte o la totalidad de la terapia adyuvante son elegibles siempre que: (1) hayan transcurrido 2 semanas desde la última dosis (2) hayan transcurrido 6 meses entre el inicio de trastuzumab o terapia hormonal y el inicio de drogas de estudio.
• Se permite la radioterapia antes del inicio de la terapia aleatoria en un área limitada (p. ej., tratamiento paliativo para una enfermedad dolorosa) que no sea el único sitio de la enfermedad medible y evaluable; sin embargo, los sujetos deben haber completado el tratamiento al menos 4 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio, y debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento antes de comenzar con pazopanib y/o lapatinib.
• Amplificación documentada de ErbB2 por hibridación fluorescente in situ (FISH) en el tejido tumoral primario o metastásico. El laboratorio central debe proporcionar tejido tumoral archivado para la prueba ErbB2 FISH, que se utilizará para determinar la elegibilidad.
• Nota: Los sujetos que tienen una amplificación de ErbB2 documentada basada en pruebas FISH previas o una sobreexpresión documentada de ErbB2 basada en inmunohistoquímica (IHC) anterior con un valor de 3+ son elegibles, sin embargo, el laboratorio central debe proporcionar tejido tumoral archivado para su confirmación. Si el laboratorio central no confirma los resultados de las pruebas anteriores, el sujeto puede continuar recibiendo los medicamentos del estudio a discreción del investigador, pero será excluido del análisis estadístico.
• El tejido tumoral archivado (incluido en parafina) debe estar disponible para correlacionar la respuesta tumoral con los cambios genéticos intratumorales, así como los niveles de expresión de los biomarcadores relevantes. Los resultados de los biomarcadores no se utilizarán para determinar la elegibilidad de los sujetos para el estudio.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• La enfermedad debe ser medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
• Los sujetos deben haber elegido el tratamiento con lapatinib y/o pazopanib como tratamiento inicial en lugar de otros tratamientos iniciales (como regímenes de quimioterapia citotóxica o trastuzumab como agente único) para la enfermedad metastásica o localmente avanzada.
• Función adecuada del órgano como se define a continuación:
• Sistema (Valores de laboratorio)
• Hematológico:Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) (≥1,5 X 109/L) Plaquetas (≥100 X 109/L)
• Hepático: Albúmina (≥2,5 g/dL) Bilirrubina sérica (≤1,5 X límite superior de lo normal (ULN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert) aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (≤2,0 X ULN)
• Renal: Aclaramiento de creatinina calculado1 (≥50 ml/min) Proteína en orina2
• (Negativo, rastro o +1 por análisis de orina con tira reactiva o <1.0 gramo determinado por análisis de proteína en orina de 24 horas).
• Un paciente primero debe ser examinado con un análisis de orina con tira reactiva. Si la proteína en orina por análisis de tira reactiva es ≥2+, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas y la proteína en orina de 24 horas debe ser <1 g de proteína para ser elegible.
• Fracción de eyección cardíaca dentro del rango institucional de normalidad medida por ecocardiograma. Las exploraciones de adquisición multigated (MUGA) se aceptarán en los casos en que no se pueda realizar un ecocardiograma o no sea concluyente o donde las exploraciones MUGA sean el estándar aceptado. Los sujetos con antecedentes conocidos de angina sintomática o no controlada, arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva no son elegibles.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:
• Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:
• una histerectomia
• Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
• Una ligadura de trompas bilateral
• Es posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥1 año)
• Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y acepta usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y durante un mínimo de 2 ciclos menstruales después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables de GSK, cuando se usan de manera constante y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:
• Un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.
• Pareja vasectomizada que es estéril antes de la entrada del sujeto femenino y es la única pareja sexual de esa mujer.
• Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el ensayo clínico y durante al menos 2 ciclos menstruales después de la última dosis del producto en investigación.
• Anticoncepción de doble barrera (condón con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida; o condón masculino y diafragma con espermicida).
• Los anticonceptivos orales no son fiables debido a las posibles interacciones farmacológicas.
• Los sujetos deben completar todas las evaluaciones de detección como se describe en el protocolo.
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento o evaluación específicos del estudio y están dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
• Sujetos con cáncer de mama bilateral o metástasis óseas como único sitio de enfermedad.
• Pacientes con alta carga de enfermedad definida como > 30 % de reemplazo del parénquima hepático con metástasis, metástasis pulmonares sintomáticas (p. ej., disnea clínicamente significativa, tos o dolor torácico atribuible a metástasis pulmonares) o > 3 órganos viscerales con afectación tumoral.
• Historia de otra malignidad. Son elegibles los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito.
• Histología del sarcoma.
• Enfermedad o condición concurrente que haría al sujeto inapropiado para participar en el estudio, incluyendo (1) cualquier toxicidad grave no resuelta o inestable de la administración previa de otro fármaco en investigación, (2) cualquier trastorno médico grave que pudiera interferir con la seguridad del sujeto, obtener el consentimiento informado o cumplimiento del estudio.
• Historial o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto para las personas que hayan tratado previamente metástasis en el SNC, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante ³ 2 meses antes de la inscripción en el estudio. Se requieren exámenes de detección de rutina con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [MRI]) solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis del SNC.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado.
• Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal u otra afección gastrointestinal que aumente el riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Presencia de infección no controlada.
• Terapia oncológica concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal y embolización tumoral).
• Tratamiento concurrente con un agente en investigación o participación en otro ensayo clínico.
• Uso de un fármaco contra el cáncer en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de pazopanib y/o lapatinib.
• Uso previo de un fármaco en investigación o con licencia que se dirija al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o a los receptores de VEGF, o ErbB2 (excepto trastuzumab cuando se usa en el entorno neoadyuvante/adyuvante).
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib o lapatinib.
• Ha tomado/está tomando medicamentos prohibidos, relacionados con Lapatinib o relacionados con Pazopanib.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) definida como intervalo QTc > 480 mseg.
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas en los últimos 6 meses:
• Angioplastia cardíaca o colocación de stent
• Infarto de miocardio
• angina inestable
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses.
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥90 mmHg).
• Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La presión arterial (PA) debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 24 horas. Los valores medios de PAS/PAD de ambas evaluaciones de PA deben ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
• Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza, o la presencia de enfermedad vascular periférica sintomática.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al comienzo de la terapia, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio; También se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores, como la aspiración con aguja fina o la biopsia central dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento.
• Hembra gestante o lactante.
• Tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses (p. trombosis venosa de la pantorrilla).