Pazopanib plus lapatynib w porównaniu z samym lapatynibem u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent kwalifikuje się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:
• Kobiety w wieku ≥ 18 lat z oczekiwaną długością życia ≥ 12 tygodni.
• Uwaga: Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Komunikacyjnych i Udaru (NINCDS) oraz Stowarzyszenie Choroby Alzheimera i Zaburzeń Pokrewnych (ADRDA).)
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi z nieuleczalnym stadium IIIb, stadium IIIc ze zmianą T4 lub chorobą w stadium IV w pierwotnym rozpoznaniu lub w przypadku nawrotu po operacji z zamiarem wyleczenia.
• Brak wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej lub terapii anty-ErbB1/ErbB2 z powodu przerzutów lub nawrotu choroby (innej niż terapia neoadjuwantowa lub adjuwantowa). Wcześniejsza terapia hormonalna (np. tamoksyfenem, raloksyfenem lub inhibitorem aromatazy) zaawansowanej lub przerzutowej choroby jest dozwolona pod warunkiem, że upłynęły co najmniej 2 tygodnie między zakończeniem wcześniejszej terapii a rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
• Uwaga: Pacjenci muszą mieć udokumentowaną postępującą chorobę (PD) lub nietolerancję terapii hormonalnej. Należy to udokumentować w dokumentacji źródłowej.
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia neoadjuwantowa i/lub terapia adjuwantowa.
• Notatka:
• (a) Osoby, które otrzymały zarówno terapię neoadjuwantową, jak i adjuwantową, muszą mieć co najmniej 6 miesięcy między zakończeniem chemioterapii będącej składnikiem terapii adiuwantowej a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (leków)
• (b) Osoby, które otrzymały wyłącznie terapię uzupełniającą, muszą mieć co najmniej 6 miesięcy między zakończeniem chemioterapii będącej składnikiem terapii uzupełniającej a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (leków)
• (c) Osoby, które otrzymały wyłącznie terapię neoadjuwantową, muszą mieć co najmniej 6 miesięcy między zakończeniem terapii neoadjuwantowej a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (leków)
• (d) Osoby, które otrzymały trastuzumab lub środki hormonalne jako całość lub część leczenia uzupełniającego, kwalifikują się pod warunkiem, że: (1) upłynęły 2 tygodnie od ostatniej dawki (2) upłynęło 6 miesięcy między rozpoczęciem leczenia trastuzumabem lub hormonalną a rozpoczęciem studiować narkotyki.
• Dozwolona jest radioterapia przed rozpoczęciem randomizowanej terapii na ograniczonym obszarze (np. paliatywne leczenie bolesnej choroby) innym niż jedyne miejsce mierzalnej i możliwej do oceny choroby, jednak pacjenci muszą zakończyć leczenie co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanych leków, oraz musieli ustąpić po wszystkich toksycznościach związanych z leczeniem przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu i/lub lapatynibu.
• Udokumentowana amplifikacja ErbB2 przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) w pierwotnej lub przerzutowej tkance guza. Zarchiwizowana tkanka nowotworowa musi zostać dostarczona do badania ErbB2 FISH przez centralne laboratorium, które zostanie wykorzystane do określenia kwalifikowalności.
• Uwaga: Osoby, które mają udokumentowaną amplifikację ErbB2 na podstawie wcześniejszego testu FISH lub udokumentowaną nadekspresję ErbB2 na podstawie wcześniejszej immunohistochemii (IHC) z wartością 3+, kwalifikują się, jednak zarchiwizowana tkanka guza musi zostać dostarczona do potwierdzenia przez laboratorium centralne. Jeśli wyniki wcześniejszych badań nie zostaną potwierdzone przez laboratorium centralne, osoba badana może nadal otrzymywać badany lek (leki) według uznania badacza, ale zostanie wykluczona z analizy statystycznej.
• Zarchiwizowana tkanka guza (zatopiona w parafinie) musi być dostępna, aby skorelować odpowiedź guza ze zmianami genetycznymi wewnątrz guza, jak również poziomami ekspresji odpowiednich biomarkerów. Wyniki oznaczania biomarkerów nie będą wykorzystywane do określenia kwalifikacji uczestników do badania.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Choroba musi być mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
• Pacjenci muszą wybrać leczenie lapatynibem i/lub pazopanibem jako leczenie początkowe zamiast innych terapii początkowych (takich jak schematy chemioterapii cytotoksycznej lub trastuzumab w monoterapii) w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami.
• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:
• System (Wartości laboratoryjne)
• Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (≥1,5 X 109/l) Płytki krwi (≥100 x 109/l)
• Wątroba: albuminy (≥2,5 g/dl) bilirubina w surowicy (≤1,5 X górna granica normy (GGN), chyba że wynika to z zespołu Gilberta) aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (≤2,0 X GGN)
• Nerki: obliczony klirens kreatyniny1 (≥50 ml/min) Białko w moczu2
• (Negatywny, śladowy lub +1 na podstawie analizy paskowej moczu lub <1,0 gram określony na podstawie 24-godzinnej analizy białka moczu).
• Pacjenta należy najpierw poddać badaniu przesiewowemu za pomocą paskowego badania moczu. Jeśli białko w moczu na podstawie analizy paskowej wynosi ≥2+, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu, a białko w 24-godzinnym moczu musi być <1 g białka, aby się kwalifikować.
• Frakcja wyrzutowa serca mieści się w normie obowiązującej w danej placówce, jak zmierzono za pomocą echokardiogramu. Skany wielobramkowej akwizycji (MUGA) będą akceptowane w przypadkach, gdy echokardiogram nie może być wykonany lub jest niejednoznaczny lub gdy skany MUGA są akceptowanym standardem. Pacjenci ze znaną historią niekontrolowanej lub objawowej dławicy piersiowej, arytmii lub zastoinowej niewydolności serca nie kwalifikują się.
• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:
• Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:
• Histerektomia
• Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
• Obustronne podwiązanie jajowodów
• Jest po menopauzie (całkowite ustanie miesiączki przez ≥1 rok)
• Potencjalna zdolność do zajścia w ciążę, ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku i wyraża zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 2 cykle miesiączkowe po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Akceptowane przez GSK metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:
• Wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie.
• Partner po wazektomii, który jest bezpłodny przed wejściem pacjentki i jest jej jedynym partnerem seksualnym.
• Całkowitą abstynencję seksualną przez 14 dni przed ekspozycją na produkt badany, przez cały okres badania klinicznego oraz przez co najmniej 2 cykle miesiączkowe po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
• Antykoncepcja z podwójną barierą (prezerwatywa z żelem plemnikobójczym, czopkiem piankowym lub filmem; diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa męska i diafragma ze środkiem plemnikobójczym).
• Doustne środki antykoncepcyjne nie są niezawodne ze względu na potencjalne interakcje lekowe.
• Uczestnicy muszą przejść wszystkie oceny przesiewowe zgodnie z protokołem.
• Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub ocen związanych z badaniem i są chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:
• Pacjenci z obustronnym rakiem piersi lub przerzutami do kości jako jedynym miejscem choroby.
• Pacjenci z dużym obciążeniem chorobą definiowani jako >30% zastąpienia miąższu wątroby z przerzutami, objawowe przerzuty do płuc (np. klinicznie istotna duszność, kaszel lub ból w klatce piersiowej związany z przerzutami do płuc) lub >3 narządy trzewne z zajęciem guza.
• Historia innych nowotworów złośliwych. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie chorowali przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ.
• Histologia mięsaka.
• Współistniejąca choroba lub stan, który uniemożliwiłby uczestnikowi udział w badaniu, w tym (1) jakakolwiek nierozwiązana lub niestabilna, poważna toksyczność spowodowana wcześniejszym podaniem innego badanego leku, (2) jakiekolwiek poważne zaburzenie medyczne, które mogłoby zakłócić bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub zgodność z badaniem.
• Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, są bezobjawowe i nie wymagały sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez ³ 2 miesiące przed włączeniem do badania. Rutynowe badania przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) są wymagane tylko wtedy, gdy istnieją wskazania kliniczne lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie.
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
• czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit lub inny stan żołądkowo-jelitowy zwiększający ryzyko perforacji; historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Obecność niekontrolowanej infekcji.
• Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonoterapia i embolizacja guza).
• Jednoczesne leczenie lekiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym.
• Stosowanie badanego leku przeciwnowotworowego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, poprzedzających podanie pierwszej dawki pazopanibu i/lub lapatynibu.
• Wcześniejsze zastosowanie badanego lub zarejestrowanego leku, którego celem jest czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), receptory VEGF lub ErbB2 (z wyjątkiem trastuzumabu stosowanego w leczeniu neoadiuwantowym/adiuwantowym).
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do pazopanibu lub lapatynibu.
• Brał/przyjmie zabronione leki, związane z lapatynibem lub pazopanibem.
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) zdefiniowane jako odstęp QTc > 480 ms.
• Historia jednej z następujących chorób serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy:
• Angioplastyka serca lub stentowanie
• Zawał mięśnia sercowego
• Niestabilna dławica piersiowa
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥90 mmHg).
• Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Ciśnienie krwi (BP) należy ponownie zmierzyć dwukrotnie, w odstępie co najmniej 24 godzin. Średnie wartości SBP/DBP z obu ocen BP muszą wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.
• Obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia lub obecność objawowej choroby naczyń obwodowych.
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania; wykluczone są również drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak aspiracja cienkoigłowa lub biopsja gruboigłowa w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem terapii.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Ma niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Historia nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. zakrzepica żył łydkowych).