Előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél a pazopanib plusz lapatinib az önmagában alkalmazott lapatinibhez képest

Bevételi kritériumok:

• Egy alany csak akkor vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
• 18 évesnél idősebb nők, akiknek várható élettartama ≥ 12 hét.
• Megjegyzés: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) és az Alzheimer-kór és a kapcsolódó rendellenességek egyesülete (ADRDA).
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1.
• Szövettanilag igazolt invazív emlőrák gyógyíthatatlan IIIb stádiumú, IIIc stádiumú T4 lézióval vagy IV. stádiumú betegség primer diagnóziskor vagy gyógyító szándékú műtét utáni visszaeséskor.
• Nincs korábbi kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy anti-ErbB1/ErbB2 terápia metasztatikus vagy visszatérő betegség esetén (a neoadjuváns vagy adjuváns terápia kivételével). Előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén megengedett az előzetes hormonterápia (például tamoxifen, raloxifen vagy aromatáz inhibitor), feltéve, hogy legalább 2 hét eltelt az előző terápia befejezése és a vizsgálati gyógyszerek megkezdése között.
• Megjegyzés: Az alanyoknak dokumentált progresszív betegségben (PD) kell rendelkezniük, vagy intoleranciának kell lenniük a hormonkezelésre. Ezt dokumentálni kell a forrásdokumentációban.
• Előzetes neoadjuváns terápia és/vagy adjuváns terápia megengedett.
• Jegyzet:
• (a) Azoknál az alanyoknál, akik neoadjuváns és adjuváns terápiát is kaptak, legalább 6 hónapnak kell eltelnie az adjuváns terápia kemoterápiás összetevőjének befejezése és a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdése között.
• (b) Azoknál az alanyoknál, akik csak adjuváns terápiát kaptak, legalább 6 hónapnak kell eltelnie az adjuváns terápia kemoterápiás komponensének befejezése és a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdése között.
• (c) Azoknál az alanyoknál, akik csak neoadjuváns terápiában részesültek, legalább 6 hónapnak kell eltelnie a neoadjuváns terápia befejezése és a vizsgálati gyógyszer(ek) megkezdése között.
• (d) Azok az alanyok, akik trastuzumabot vagy hormonális szereket kaptak adjuváns terápia egészében vagy egy részeként, akkor jogosultak, ha: (1) 2 hét telt el az utolsó adag óta (2) 6 hónap telt el a trastuzumab vagy hormonális terápia kezdete és a kezelés megkezdése között. drogokat tanulmányozni.
• A randomizált terápia megkezdése előtt a sugárterápia megengedett egy korlátozott területen (pl. fájdalmas betegség palliatív kezelése), amely nem a mérhető és értékelhető betegség egyetlen helye, azonban az alanyoknak a kezelést legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt be kell fejezni, és a pazopanib és/vagy lapatinib kezelés megkezdése előtt fel kell gyógyulnia minden kezeléssel összefüggő toxicitásból.
• Az ErbB2 dokumentált amplifikációja fluoreszcencia in situ hibridizációval (FISH) akár az elsődleges, akár a metasztatikus daganatszövetben. Az archivált daganatszövetet a központi laboratóriumnak kell biztosítania az ErbB2 FISH vizsgálathoz, amelyet a jogosultság megállapításához használnak fel.
• Megjegyzés: Azok az alanyok, akik korábbi FISH-teszt alapján dokumentáltak ErbB2-amplifikációt, vagy korábbi immunhisztokémia (IHC) alapján dokumentáltak ErbB2-túlexpressziót 3+ értékkel, jogosultak a részvételre, azonban az archivált daganatszövetet be kell szolgáltatni a központi laboratórium általi megerősítéshez. Ha az előzetes vizsgálatok eredményeit a központi laboratórium nem erősíti meg, akkor az alany továbbra is kaphat vizsgálati gyógyszer(eke)t a vizsgáló döntése alapján, de kizárják a statisztikai elemzésből.
• Az archivált (paraffinba ágyazott) tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia ahhoz, hogy a tumorválaszt a tumoron belüli genetikai változásokkal, valamint a releváns biomarkerek expressziós szintjével korrelálja. A biomarkerek eredményeit nem használják fel az alany vizsgálatra való alkalmasságának meghatározására.
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége.
• A betegségnek mérhetőnek kell lennie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint.
• Az alanyoknak lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén kezdeti kezelésként lapatinib és/vagy pazopanib kezelést kell választaniuk az egyéb kezdeti kezelésekkel szemben (például citotoxikus kemoterápiás sémák vagy trastuzumab monoterápiaként).
• Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:
• Rendszer (laboratóriumi értékek)
• Hematológiai: Abszolút neutrofilszám (ANC) (≥1,5 x 109/L) Vérlemezkék (≥100 x 109/L)
• Máj: Albumin (≥ 2,5 g/dl) Szérum bilirubin (≤ 1,5 X a normál érték felső határa (ULN), hacsak nem Gilbert-szindróma miatt van, aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (≤2,0 X ULN)
• Vese: Számított kreatinin-clearance1 (≥50 ml/perc) Vizelet fehérje2
• (Negatív, nyom vagy +1 mérőpálcával végzett vizeletvizsgálattal vagy <1,0 gramm 24 órás vizeletfehérje-analízissel meghatározva).
• A pácienst először mérőpálcás vizeletvizsgálattal kell kiszűrni. Ha a vizelet fehérje a mérőpálca-analízis szerint ≥2+, akkor a 24 órás vizeletfehérjét kell értékelni, és a 24 órás vizelet fehérjéjének <1 g fehérjének kell lennie ahhoz, hogy alkalmas legyen.
• A szív ejekciós frakciója a normál intézményi tartományon belül, echokardiogrammal mérve. A többszörös felvételezésű (MUGA) szkennelést azokban az esetekben fogadják el, amikor az echokardiogram nem végezhető el, vagy nem meggyőző, vagy ahol a MUGA-vizsgálatok az elfogadott szabványok. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében ismert, hogy kontrollálatlan vagy tünetekkel járó anginát, szívritmuszavart vagy pangásos szívelégtelenséget szenvedtek, nem vehetők igénybe.
• Egy nő jogosult arra, hogy részt vegyen ebben a vizsgálatban, ha:
• Nem fogamzóképes (azaz fiziológiailag nem képes teherbe esni), beleértve minden olyan nőt, akinél:
• Egy méheltávolítás
• Kétoldali petefészek-eltávolítás (ovariectomia)
• Kétoldali petevezeték lekötés
• Menopauza után van (a menstruáció teljes leállása ≥1 évig)
• Fogamzóképes, negatív szérum terhességi tesztet mutat a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 2 héten belül, és beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaz a vizsgálatban való részvétel alatt és legalább 2 menstruációs cikluson keresztül a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően. A GSK által elfogadott fogamzásgátló módszerek következetesen és a termék címkéjén és az orvos utasításai szerint alkalmazva a következők:
• Olyan méhen belüli eszköz, amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%.
• A vazektomizált partner, aki steril volt a női alany belépése előtt, és az egyetlen szexuális partnere a nőnek.
• Teljes tartózkodás a nemi aktustól 14 napig a vizsgálati készítmény expozíciója előtt, a klinikai vizsgálat során, és legalább 2 menstruációs cikluson keresztül a vizsgálati készítmény utolsó adagja után.
• Kétrétegű fogamzásgátlás (óvszer spermicid zselével, habkúp vagy film; rekeszizom spermiciddel; vagy férfi óvszer és rekeszizom spermiciddel).
• Az orális fogamzásgátlók nem megbízhatóak a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.
• Az alanyoknak el kell végezniük az összes szűrővizsgálatot a jegyzőkönyvben leírtak szerint.
• Az alanyoknak írásos beleegyezésüket kell adniuk, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus eljárást vagy értékelést végeznének, és hajlandóak megfelelni a kezelésnek és a nyomon követésnek.

Kizárási kritériumok:

• Egy alany nem vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:
• Azok az alanyok, akiknél a betegség egyetlen helyeként kétoldali emlőrák vagy csontáttét van.
• Magas betegségterhelésű betegek, akiknél a májparenchyma >30%-ban metasztázisokkal, tüneti tüdőmetasztázisokkal (pl. klinikailag jelentős légszomj, köhögés vagy tüdőáttétek miatti mellkasi fájdalom) vagy több mint 3 zsigeri szerv daganatos érintettséggel járó pótlása áll fenn.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében. Azok az alanyok, akik 5 éve betegségtől mentesek, vagy akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrákot szenvedtek, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát, pályázhatnak.
• Szarkóma szövettan.
• Egyidejű betegség vagy állapot, amely alkalmatlanná tenné az alanyt a vizsgálatban való részvételre, ideértve (1) bármilyen megoldatlan vagy instabil, súlyos toxicitást egy másik vizsgálati gyógyszer előzetes beadásából, (2) minden olyan súlyos egészségügyi rendellenességet, amely befolyásolná az alany biztonságát, tájékozott beleegyezés megszerzésével vagy a tanulmánynak való megfelelés.
• Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében vagy klinikai bizonyítékai, kivéve azokat az egyéneket, akik korábban központi idegrendszeri áttétet kezeltek, tünetmentesek, és nem volt szükségük szteroidra vagy görcsoldó gyógyszerre a vizsgálatba való felvételt megelőző ³ 2 hónapig. A központi idegrendszeri képalkotó vizsgálatokkal (számítógépes tomográfia [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI]) végzett rutin szűrés csak akkor szükséges, ha klinikailag indokolt, vagy ha az alany anamnézisében központi idegrendszeri áttétek szerepelnek.
• Felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója.
• Aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapot, amely növeli a perforáció kockázatát; hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
• Ellenőrizetlen fertőzés jelenléte.
• Egyidejű rákterápia (kemoterápia, sugárterápia, műtét, immunterápia, biológiai terápia, hormonterápia és tumorembolizáció).
• Egyidejű kezelés vizsgálati szerrel vagy részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.
• Vizsgálati rákellenes gyógyszer alkalmazása a pazopanib és/vagy lapatinib első adagját megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Vizsgálati vagy engedélyezett gyógyszer korábbi használata, amely akár vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF), VEGF-receptorokat vagy ErbB2-t céloz meg (kivéve a trastuzumabot, ha neoadjuváns/adjuváns környezetben használják).
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a pazopanibbal vagy lapatinibbel kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
• Tiltott, lapatinibbel vagy pazopanibbal kapcsolatos gyógyszereket szedett/szed.
• A korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlása a QTc-intervallum > 480 msec-nél definiálva.
• Az elmúlt 6 hónapban az alábbi szívbetegségek bármelyike ​​a kórelőzményében:
• Szív angioplasztika vagy stentelés
• Miokardiális infarktus
• Instabil angina
• Cerebrovascularis baleset az elmúlt 6 hónapban.
• Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥140 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥90 Hgmm).
• Megjegyzés: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt. A vérnyomást (BP) két alkalommal újra meg kell mérni, legalább 24 óra elteltével. Az átlagos SBP/DBP értékeknek mindkét BP-értékelésből 140/90 Hgmm-nél kisebbnek kell lenniük ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra.
• Bármilyen nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte, vagy tünetekkel járó perifériás érbetegség jelenléte.
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka.
• Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a terápia megkezdése előtt 4 héten belül, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükségessége; a terápia megkezdése előtti 1 héten belül végzett kisebb sebészeti beavatkozások, mint a finom tű aspiráció vagy a magbiopszia szintén kizárt.
• Terhes vagy szoptató nőstény.
• III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségben szenved a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint.
• Kezeletlen mélyvénás trombózis (MVT) az elmúlt 6 hónapban (pl. borjúvéna trombózis).