Pazopanib mais Lapatinib em comparação com Lapatinib sozinho em indivíduos com câncer de mama avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:
• Mulheres ≥ 18 anos de idade com expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Nota: Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Comunicativos e Derrame (NINCDS) e Associação de Doença de Alzheimer e Distúrbios Relacionados (ADRDA).)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Câncer de mama invasivo confirmado histologicamente com estágio IIIb incurável, estágio IIIc com lesão T4 ou doença em estágio IV no diagnóstico primário ou na recidiva após cirurgia com intenção curativa.
• Sem quimioterapia prévia, imunoterapia, terapia biológica ou terapia anti-ErbB1/ErbB2 para doença metastática ou recorrente (exceto terapia neoadjuvante ou adjuvante). A terapia hormonal anterior (por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno ou um inibidor de aromatase) para doença avançada ou metastática é permitida, desde que tenham decorrido pelo menos 2 semanas entre a conclusão da terapia anterior e o início dos medicamentos do estudo.
• Nota: Os indivíduos devem ter doença progressiva documentada (PD) ou ser intolerantes à terapia hormonal. Isso deve ser documentado na documentação de origem.
• A terapia neoadjuvante prévia e/ou terapia adjuvante é permitida.
• Observação:
• (a) Indivíduos que receberam terapias neoadjuvante e adjuvante devem ter pelo menos 6 meses entre a conclusão do componente quimioterápico da terapia adjuvante e o início do(s) medicamento(s) do estudo
• (b) Indivíduos que receberam apenas terapia adjuvante devem ter pelo menos 6 meses entre a conclusão do componente quimioterápico da terapia adjuvante e o início do(s) medicamento(s) do estudo
• (c) Indivíduos que receberam apenas terapia neoadjuvante devem ter pelo menos 6 meses entre a conclusão da terapia neoadjuvante e o início do(s) medicamento(s) do estudo
• (d) Indivíduos que receberam trastuzumabe ou agentes hormonais como todo ou parte da terapia adjuvante são elegíveis desde que: (1) 2 semanas tenham se passado desde a última dose (2) 6 meses tenham se passado entre o início do trastuzumabe ou terapia hormonal e o início da estudar drogas.
• A radioterapia antes do início da terapia randomizada para uma área limitada (por exemplo, tratamento paliativo para doença dolorosa) que não seja o único local mensurável e avaliável da doença é permitida, no entanto, os indivíduos devem ter concluído o tratamento pelo menos 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo e deve ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com o tratamento antes de iniciar pazopanib e/ou lapatinib.
• Amplificação documentada de ErbB2 por Fluorescência In Situ Hibridização (FISH) no tecido tumoral primário ou metastático. Tecido tumoral arquivado deve ser fornecido para teste ErbB2 FISH pelo laboratório central, que será usado para determinar a elegibilidade.
• Nota: Indivíduos que documentaram a amplificação de ErbB2 com base em testes anteriores de FISH ou documentaram a superexpressão de ErbB2 com base em imuno-histoquímica (IHC) anterior com um valor de 3+ são elegíveis, no entanto, tecido tumoral arquivado deve ser fornecido para confirmação pelo laboratório central. Se os resultados dos testes anteriores não forem confirmados pelo laboratório central, o sujeito poderá continuar a receber o(s) medicamento(s) do estudo a critério do investigador, mas será excluído da análise estatística.
• Tecido tumoral arquivado (embebido em parafina) deve estar disponível para correlacionar a resposta tumoral com alterações genéticas intratumorais, bem como níveis de expressão de biomarcadores relevantes. Os resultados dos biomarcadores não serão usados ​​para determinar a elegibilidade do sujeito para o estudo.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• A doença deve ser mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
• Os indivíduos devem ter escolhido o tratamento com lapatinib e/ou pazopanib como tratamento inicial em detrimento de outros tratamentos iniciais (como regimes de quimioterapia citotóxica ou trastuzumab como agente único) para doença localmente avançada ou metastática.
• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:
• Sistema (Valores de Laboratório)
• Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) (≥1,5 X 109/L) Plaquetas (≥100 X 109/L)
• Hepático: Albumina (≥2,5 g/dL) Bilirrubina sérica (≤1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert) aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) (≤2,0 X LSN)
• Renal: Depuração de creatinina calculada1 (≥50 mL/min) Proteína na urina2
• (Negativo, traço ou +1 por exame de urina com vareta ou <1,0 grama determinado por análise de proteínas na urina de 24 horas).
• Um paciente deve primeiro ser rastreado com exame de urina com fita reagente. Se a proteína na urina por análise de fita reagente for ≥2+, então uma proteína na urina de 24 horas deve ser avaliada e a proteína na urina de 24 horas deve ser <1 g de proteína para ser elegível.
• Fração de ejeção cardíaca dentro da faixa institucional de normal medida por ecocardiograma. As varreduras de aquisição múltipla (MUGA) serão aceitas nos casos em que um ecocardiograma não pode ser realizado ou é inconclusivo ou onde as varreduras MUGA são o padrão aceito. Indivíduos com histórico conhecido de angina descontrolada ou sintomática, arritmias ou insuficiência cardíaca congestiva não são elegíveis.
• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:
• Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:
• Uma histerectomia
• Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
• Uma ligadura tubária bilateral
• Está na pós-menopausa (cessação total da menstruação por ≥1 ano)
• Potencial para engravidar, tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas da primeira dose da medicação do estudo e concorda em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e por um mínimo de 2 ciclos menstruais após a última dose da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​da GSK, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:
• Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano.
• Parceiro vasectomizado que é estéril antes da entrada da mulher e é o único parceiro sexual dessa mulher.
• Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto em investigação, durante o ensaio clínico, e por pelo menos 2 ciclos menstruais após a última dose do produto em investigação.
• Contracepção de barreira dupla (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma com espermicida).
• Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido às potenciais interações medicamentosas.
• Os indivíduos devem concluir todas as avaliações de triagem conforme descrito no protocolo.
• Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos ou avaliações específicas do estudo e estão dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:
• Indivíduos com câncer de mama bilateral ou metástases ósseas como o único local da doença.
• Pacientes com alta carga de doença definida como > 30% de substituição do parênquima hepático por metástases, metástases pulmonares sintomáticas (por exemplo, dispneia clinicamente significativa, tosse ou dor torácica atribuível a metástases pulmonares) ou > 3 órgãos viscerais com envolvimento do tumor.
• História de outra malignidade. Indivíduos que estão livres de doença há 5 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• Histologia do sarcoma.
• Doença ou condição concomitante que tornaria o sujeito inapropriado para a participação no estudo, incluindo (1) qualquer toxicidade grave não resolvida ou instável da administração anterior de outro medicamento experimental, (2) qualquer distúrbio médico grave que interferiria na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou adesão ao estudo.
• História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que trataram metástases do SNC previamente, são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por ³ 2 meses antes da inscrição no estudo. A triagem de rotina com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicado ou se o indivíduo tiver um histórico de metástases do SNC.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado.
• Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal ou outra condição gastrointestinal que aumente o risco de perfuração; história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 4 semanas antes do início da terapia.
• Presença de infecção descontrolada.
• Terapia concomitante contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal e embolização do tumor).
• Tratamento concomitante com um agente experimental ou participação em outro ensaio clínico.
• Uso de um medicamento anticancerígeno em investigação dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de pazopanibe e/ou lapatinibe.
• Uso prévio de um medicamento experimental ou licenciado que tenha como alvo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou receptores VEGF, ou ErbB2 (exceto para trastuzumabe quando usado no contexto neoadjuvante/adjuvante).
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe ou lapatinibe.
• Tomou/está tomando medicamentos proibidos, relacionados ao lapatinibe ou ao pazopanibe.
• Prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido definido como intervalo QTc > 480 mseg.
• Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardíacas nos últimos 6 meses:
• Angioplastia ou stent cardíaco
• Infarto do miocárdio
• angina instável
• História de acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses.
• Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica (PAS) ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥90mmHg).
• Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A pressão arterial (PA) deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 24 horas. Os valores médios de PAS/PAD de ambas as avaliações de PA devem ser < 140/90mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.
• Presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza, ou a presença de doença vascular periférica sintomática.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes do início da terapia ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo; procedimentos cirúrgicos menores, como aspiração com agulha fina ou biópsia central dentro de 1 semana antes do início da terapia, também são excluídos.
• Fêmea grávida ou lactante.
• Tem insuficiência cardíaca Classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• História de trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses (p. trombose venosa da panturrilha).