Pazopanib Plus Lapatinib jämfört med Lapatinib enbart hos patienter med avancerad eller metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:
• Kvinnor ≥ 18 år med en förväntad livslängd på ≥ 12 veckor.
• Obs: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) och Alzheimers Disease and Related Disorders Association (ADRDA).)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1.
• Histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer med obotligt stadium IIIb, stadium IIIc med T4-skada eller stadium IV sjukdom vid primär diagnos eller vid återfall efter kirurgiskt ingrepp.
• Ingen tidigare kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller anti-ErbB1/ErbB2-terapi för metastaserande eller återkommande sjukdom (annat än neoadjuvant eller adjuvant terapi). Tidigare hormonbehandling (t.ex. tamoxifen, raloxifen eller en aromatashämmare) för avancerad eller metastaserande sjukdom är tillåten under förutsättning att minst 2 veckor har förflutit mellan avslutad tidigare behandling och påbörjad studieläkemedel.
• Obs: Försökspersoner måste ha dokumenterad progressiv sjukdom (PD) eller vara intoleranta mot hormonbehandling. Detta ska dokumenteras i källdokumentationen.
• Tidigare neoadjuvant terapi och/eller adjuvant terapi är tillåtet.
• Notera:
• (a) Försökspersoner som har fått både neoadjuvant och adjuvant terapi måste ha minst 6 månader på sig mellan slutförandet av kemoterapikomponenten i adjuvant terapi och start av studieläkemedlet/läkemedlen.
• (b) Försökspersoner som endast har fått adjuvant terapi måste ha minst 6 månader på sig mellan slutförandet av kemoterapikomponenten i adjuvant terapi och start av studieläkemedlet/läkemedlen.
• (c) Försökspersoner som endast har fått neoadjuvant terapi måste ha minst 6 månader på sig mellan avslutad neoadjuvant terapi och start av studieläkemedlet.
• (d) Försökspersoner som har fått trastuzumab eller hormonella medel som hela eller delar av adjuvant terapi är berättigade förutsatt att: (1) 2 veckor har förflutit sedan den senaste dosen (2) 6 månader har förflutit mellan början av trastuzumab eller hormonbehandling och start av studera droger.
• Strålbehandling före påbörjande av randomiserad behandling till ett begränsat område (t.ex. palliativ behandling för smärtsam sjukdom) annat än det enda stället för mätbar och bedömbar sjukdom är tillåten, men försökspersonerna måste ha avslutat behandlingen minst 4 veckor innan studieläkemedel påbörjas, och måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter innan pazopanib och/eller lapatinib påbörjas.
• Dokumenterad amplifiering av ErbB2 genom Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) i antingen den primära eller metastaserande tumörvävnaden. Arkiverad tumörvävnad måste tillhandahållas för ErbB2 FISH-testning av det centrala laboratoriet, som kommer att användas för att fastställa behörighet.
• Obs: Försökspersoner som har dokumenterat ErbB2-förstärkning baserat på tidigare FISH-tester eller dokumenterat ErbB2-överuttryck baserat på tidigare immunhistokemi (IHC) med ett värde på 3+ är berättigade, men arkiverad tumörvävnad måste tillhandahållas för bekräftelse av det centrala laboratoriet. Om resultaten från tidigare tester inte bekräftas av det centrala laboratoriet, kan försökspersonen fortsätta att få studieläkemedel efter prövarens gottfinnande, men kommer att uteslutas från den statistiska analysen.
• Arkiverad tumörvävnad (paraffininbäddad) måste vara tillgänglig för att korrelera tumörsvar med intratumorala genetiska förändringar såväl som uttrycksnivåer av relevanta biomarkörer. Resultat av biomarkörer kommer inte att användas för att bestämma ämnets behörighet för studien.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
• Sjukdomen måste vara mätbar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
• Försökspersonerna måste ha valt behandling med lapatinib och/eller pazopanib som initial behandling framför andra initiala behandlingar (såsom cytotoxiska kemoterapiregimer eller trastuzumab som ett enda medel) för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.
• Tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan:
• System (laboratorievärden)
• Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) (≥1,5 X 109/L) Trombocyter (≥100 X 109/L)
• Lever:Albumin(≥2,5 g/dL)Serumbilirubin(≤1,5 X övre normalgräns (ULN) om det inte beror på Gilberts syndrom) aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) (≤2,0 X ULN)
• Njure: Beräknat kreatininclearance1 (≥50 ml/min) Urinprotein2
• (Negativ, spår eller +1 genom mätsticksurinanalys eller <1,0 gram bestämt genom 24 timmars urinproteinanalys).
• En patient bör först screenas med mätsticksurinanalys. Om urinprotein genom mätsticksanalys är ≥2+, måste ett 24-timmars urinprotein bedömas och 24-timmars urinprotein måste vara <1 g protein för att vara berättigat.
• Hjärtutdrivningsfraktion inom institutionens normala intervall mätt med ekokardiogram. Multigated acquisition (MUGA) skanningar kommer att accepteras i de fall där ett ekokardiogram inte kan utföras eller är ofullständigt eller där MUGA-skanningar är den accepterade standarden. Patienter med känd historia av okontrollerad eller symtomatisk angina, arytmier eller kronisk hjärtsvikt är inte berättigade.
• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är av:
• Icke-fertil ålder (d.v.s. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:
• En hysterektomi
• En bilateral ooforektomi (ovariektomi)
• En bilateral tubal ligering
• Är postmenopausal (totalt menstruationsavbrott i ≥1 år)
• Fertila, har ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet och samtycker till att använda adekvat preventivmedel under studiedeltagandet och under minst 2 menstruationscykler efter den sista dosen av studiemedicinen. GSK acceptabla preventivmetoder, när de används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:
• En intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år.
• Vasektomiserad partner som är steril före den kvinnliga försökspersonens inträde och är den enda sexuella partnern för den kvinnan.
• Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för undersökningsprodukt, genom den kliniska prövningen, och under minst 2 menstruationscykler efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Dubbelbarriär preventivmedel (kondom med spermiedödande gelé, skumsuppositorium eller film; diafragma med spermiedödande medel; eller manlig kondom och diafragma med spermiedödande medel).
• Orala preventivmedel är inte tillförlitliga på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner.
• Försökspersonerna måste slutföra alla screeningbedömningar som beskrivs i protokollet.
• Försökspersonerna måste ge skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs och är villiga att följa behandling och uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:
• Försökspersoner med bilateral bröstcancer eller skelettmetastaser som enda sjukdomsställe.
• Patienter med hög sjukdomsbörda definierad som >30 % ersättning av leverparenkym med metastaser, symtomatiska lungmetastaser (t.ex. kliniskt signifikant dyspné, hosta eller bröstsmärta hänförlig till lungmetastaser), eller >3 viscerala organ med tumörinblandning.
• Historik om annan malignitet. Försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 5 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt avlägsnad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigade.
• Sarkom histologi.
• Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle göra försökspersonen olämplig för studiedeltagande, inklusive (1) eventuell olöst eller instabil, allvarlig toxicitet från tidigare administrering av ett annat prövningsläkemedel, (2) någon allvarlig medicinsk störning som skulle störa patientens säkerhet, inhämtning av informerat samtycke eller överensstämmelse med studien.
• Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos, förutom för individer som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har haft något behov av steroider eller antiepileptika under ³ 2 månader före studieregistreringen. Rutinscreening med CNS-avbildningsstudier (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser.
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm.
• Aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom eller andra gastrointestinala tillstånd som ökar risken för perforering; historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 4 veckor innan behandlingen påbörjas.
• Förekomst av okontrollerad infektion.
• Samtidig cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling och tumörembolisering).
• Samtidig behandling med ett prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning.
• Användning av ett prövningsläkemedel mot cancer inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av pazopanib och/eller lapatinib.
• Tidigare användning av ett prövningsläkemedel eller licensierat läkemedel som riktar sig mot antingen vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller VEGF-receptorer, eller ErbB2 (förutom trastuzumab när det används i neo-adjuvans/adjuvant-miljö).
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till pazopanib eller lapatinib.
• Har tagit/tar förbjudna mediciner, Lapatinib-relaterade eller Pazopanib-relaterade.
• Korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning definierad som QTc-intervall > 480 msek.
• Historik med något av följande hjärttillstånd under de senaste 6 månaderna:
• Hjärtangioplastik eller stenting
• Hjärtinfarkt
• Instabil angina
• Historik av cerebrovaskulär olycka under de senaste 6 månaderna.
• Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥90 mmHg).
• Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. Blodtrycket (BP) måste omvärderas vid två tillfällen som är åtskilda med minst 24 timmar. De genomsnittliga SBP/DBP-värdena från båda BP-bedömningarna måste vara < 140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.
• Förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår, eller närvaro av symtomatisk perifer kärlsjukdom.
• Bevis på blödande diates eller koagulopati.
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor innan behandlingen påbörjas, eller förväntan om behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång; mindre kirurgiska ingrepp som t.ex. aspiration av tunna nålar eller kärnbiopsi inom 1 vecka innan behandlingen påbörjas är också uteslutna.
• Dräktig eller ammande hona.
• Har klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Anamnes med obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna (t. kalvventrombos).