Estudio VENICE Dosis completa de nevirapina/Aumento de dosis (VENICE)

El pronóstico de la infección por el VIH cambió radicalmente a partir de 1996 gracias a la llegada de los inhibidores de la proteasa (IP), que combinados con 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (INTI) formaron la llamada terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). HAART condujo a una disminución considerable en la incidencia y mortalidad de infecciones oportunistas y convirtió a la infección por VIH en una condición crónica y no necesariamente en la enfermedad progresiva, irreversible y fatal que era antes de 1996. La euforia inicial llevó a la gente a creer que HAART podría curar la enfermedad, pero pronto quedó claro que la erradicación del virus era imposible y que el tratamiento tendría que continuarse indefinidamente. El tratamiento crónico se volvió más difícil debido a la aparición frecuente de eventos adversos o regímenes extremadamente complejos con una gran cantidad de píldoras que debían administrarse varias veces al día, a menudo con restricciones dietéticas.1,2 En este contexto, la adherencia era difícil, la eficacia estaba lejos de ser óptima y la calidad de vida del paciente se reducía notablemente. La aparición posterior de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI) -nevirapina y efavirenz- mejoró considerablemente algunas de las desventajas de los IP. Hoy en día, la combinación de 2 NRTI y un NNRTI se considera el régimen de elección al iniciar la terapia antirretroviral. Efavirenz se considera el estándar de oro para la terapia antirretroviral inicial y se usa ampliamente en la práctica clínica.

Más de la mitad de los pacientes que inician tratamiento con efavirenz presentan efectos adversos, aunque generalmente estos son bien tolerados y disminuyen con el tiempo. Aproximadamente un 3-8% de los pacientes tienen que suspender efavirenz por efectos adversos, principalmente neuropsiquiátricos. En estos casos, se suele sustituir efavirenz por nevirapina.

La nevirapina es un sustrato y un potente inductor del sistema enzimático del citocromo P450 hepático (CYP3A4 y otros) y la administración continua conduce a la autoinducción progresiva de su propio metabolismo. La dosis recomendada es de 200 mg cada 12 horas. Si esta dosis se administra desde el inicio del tratamiento, las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante los primeros días son muy superiores a las alcanzadas posteriormente. Por tanto, y debido a que la toxicidad de la nevirapina está asociada a sus concentraciones plasmáticas, la dosis inicial recomendada es de 200 mg/día durante los primeros 14 días seguidos de 200 mg cada 12 horas de forma indefinida. No existen recomendaciones específicas sobre la dosificación cuando la nevirapina reemplaza al efavirenz; por tanto, se administra a dosis crecientes de acuerdo con la ficha técnica.

Efavirenz también es un potente inductor de CYP3A4 y aumenta el metabolismo de otros fármacos que utilizan esta vía metabólica. La inducción enzimática se produce por aumento de la síntesis de las enzimas implicadas, con el resultado de que, cuando se suspende el inductor, el efecto de inducción enzimática persiste durante unos días hasta que se catabolizan las enzimas en exceso. Además, la vida media de efavirenz es muy larga. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas descienden progresivamente durante más de una semana después de la retirada del fármaco. Por lo tanto, cuando efavirenz se reemplaza por nevirapina, la inducción enzimática residual que persiste podría conducir a una caída en las concentraciones plasmáticas de nevirapina. Dado que los NNRTI tienen una barrera genética baja para el desarrollo de resistencia, la caída de las concentraciones plasmáticas de nevirapina durante los 14 días en que se administra a 200 mg/d puede generar mutaciones de resistencia y falla virológica.

Cuando se cambia efavirenz por nevirapina, se desconoce si la nevirapina debe iniciarse con dosis estándar crecientes (200 mg/d durante los primeros 14 días más 200 mg dos veces al día a partir de entonces) o con la dosis completa (200 mg cada 12 horas) como consecuencia de la inducción enzimática causada por efavirenz.

Los datos actualmente disponibles no permiten hacer una recomendación sobre la dosis con la que se puede iniciar el tratamiento con nevirapina en pacientes que requirieron la retirada de efavirenz y para los que se eligió nevirapina como alternativa. Sin embargo, a pesar de los tamaños de muestra pequeños, los estudios preliminares sugieren que esta estrategia podría ser efectiva y segura. Por tanto, son necesarios ensayos clínicos aleatorizados que permitan evaluar adecuadamente esta estrategia.