VENICE Studie nevirapinu v plné dávce/eskalace dávky (VENICE)

Prognóza HIV infekce se radikálně změnila po roce 1996 díky příchodu inhibitorů proteáz (PI), které v kombinaci se 2 nukleosidovými analogovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) vytvořily tzv. vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART). HAART vedl ke značnému snížení incidence a mortality oportunních infekcí a učinil z infekce HIV chronický stav a ne nutně progresivní, nevratné a smrtelné onemocnění, jako tomu bylo před rokem 1996. Počáteční euforie vedla lidi k přesvědčení, že HAART dokáže vyléčit nemoc, ale brzy bylo jasné, že vymýcení viru je nemožné a že léčba bude muset pokračovat donekonečna. Chronická léčba se stala obtížnější kvůli častému nástupu nežádoucích účinků nebo extrémně složitých režimů s vysokou pilulkovou zátěží, které bylo nutné podávat několikrát denně, často s dietními omezeními.1,2 V tomto kontextu byla adherence obtížná, účinnost zdaleka nebyla optimální a kvalita života pacienta byla znatelně snížena. Následné objevení se nenukleosidových analogových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI)-nevirapinu a efavirenzu značně zlepšilo některé nevýhody PI. Dnes je kombinace 2 NRTI a NNRTI považována za režim volby při zahájení antiretrovirové terapie. Efavirenz je považován za zlatý standard pro počáteční antiretrovirovou léčbu a je široce používán v klinické praxi.

Více než polovina pacientů, kteří zahájí léčbu efavirenzem, vykazuje nežádoucí účinky, i když jsou obecně dobře tolerovány a časem se snižují. Přibližně 3–8 % pacientů musí vysadit efavirenz kvůli nežádoucím účinkům, které jsou převážně neuropsychiatrické. V těchto případech je efavirenz obvykle nahrazen nevirapinem.

Nevirapin je substrátem a silným induktorem jaterního enzymového systému cytochromu P450 (CYP3A4 a další) a kontinuální podávání vede k progresivní autoindukci vlastního metabolismu. Doporučená dávka je 200 mg každých 12 hodin. Pokud se tato dávka podává od začátku léčby, plazmatické koncentrace dosažené během prvních několika dnů jsou mnohem vyšší než koncentrace dosažené později. Proto a protože toxicita nevirapinu je spojena s jeho plazmatickými koncentracemi, je doporučená počáteční dávka 200 mg/den po dobu prvních 14 dnů a poté 200 mg každých 12 hodin po neomezenou dobu. Neexistují žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování, když nevirapin nahrazuje efavirenz; proto se podává ve zvyšujících se dávkách podle souhrnu údajů o přípravku.

Efavirenz je také silným induktorem CYP3A4 a zvyšuje metabolismus jiných léků, které využívají tuto metabolickou cestu. Enzymová indukce probíhá zvýšenou syntézou zúčastněných enzymů s tím výsledkem, že když je induktor suspendován, účinek enzymové indukce přetrvává několik dní, dokud nejsou přebytečné enzymy katabolizovány. Kromě toho je poločas efavirenzu velmi dlouhý. V důsledku toho plazmatické koncentrace progresivně klesají déle než týden po vysazení léku. Proto, když je efavirenz nahrazen nevirapinem, může přetrvávající zbytková enzymová indukce vést k poklesu plazmatických koncentrací nevirapinu. Vzhledem k tomu, že NNRTI mají nízkou genetickou bariéru pro rozvoj rezistence, pokles plazmatických koncentrací nevirapinu po dobu 14 dnů, během kterých je podáván v dávce 200 mg/den, může způsobit mutace rezistence a virologické selhání.

Když je efavirenz převeden na nevirapin, není známo, zda by v důsledku toho mělo být podávání nevirapinu zahájeno zvyšujícími se standardními dávkami (200 mg/den po dobu prvních 14 dnů plus 200 mg dvakrát denně) nebo plnou dávkou (200 mg každých 12 hodin). indukce enzymu způsobené efavirenzem.

V současnosti dostupné údaje nám neumožňují učinit doporučení ohledně dávky, se kterou lze zahájit léčbu nevirapinem u pacientů, u kterých bylo nutné vysadit efavirenz a u kterých byl jako alternativa zvolen nevirapin. Nicméně, navzdory malé velikosti vzorků, předběžné studie naznačují, že tato strategie by mohla být účinná a bezpečná. Proto jsou nezbytné randomizované klinické studie, které nám umožní tuto strategii vhodně vyhodnotit