Tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico con ácidos grasos n-3 (WELCOME)
Los efectos de los ácidos grasos n-3 purificados sobre los marcadores de fibrosis sérica y los marcadores de riesgo cardiovascular en un ensayo aleatorizado controlado con placebo en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) impone una carga alta y creciente en el NHS, sin embargo, actualmente no existe un tratamiento autorizado o un enfoque validado para el manejo. NAFLD predispone a un mayor riesgo de diabetes tipo 2, mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y puede progresar a una enfermedad hepática crónica irreversible.
En pacientes con NAFLD, los investigadores probarán la hipótesis de que el tratamiento con suplementos de ácidos grasos n-3 de cadena larga durante 18 meses influye favorablemente en los biomarcadores de NAFLD y en los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Reclutaremos a personas con NAFLD que hayan sido diagnosticadas como parte de su atención del NHS con esta afección. En la actualidad no existe tratamiento para esta condición. Con el tiempo, una proporción de personas con NAFLD.
Propósito y diseño
Estamos haciendo la pregunta de investigación: ¿El tratamiento con ácidos grasos n-3 de cadena larga purificados (aceite de pescado purificado) mejora la enfermedad del hígado graso no alcohólico y los factores de riesgo de enfermedad cardíaca y diabetes tipo 2 (adultos) que están fuertemente relacionados con esta afección hepática? ?'
Actualmente no existe tratamiento para esta afección hepática. La evidencia de la investigación sugiere que los ácidos grasos n-3 de cadena larga purificados podrían ser beneficiosos para esta afección.
Para abordar esta pregunta de investigación, queremos realizar un ensayo aleatorio doble ciego controlado con placebo que reclute a personas a las que se les haya diagnosticado una afección hepática mediante una biopsia hepática.
Un cambio de protocolo que se aprobó durante el transcurso del estudio en octubre de 2011.
En el protocolo, hemos eliminado la información sobre la biopsia de hígado que se iba a ofrecer al final del estudio.
Después de recopilar la opinión de los voluntarios y la opinión de los consultores locales, mientras que una gran proporción de voluntarios estaban felices de someterse a una biopsia de hígado de seguimiento, nuestros hepatólogos locales ahora consideran que en 2011, el pequeño riesgo de morbilidad y mortalidad de los voluntarios sometidos a una biopsia de hígado es inaceptable, dentro de el contexto de un estudio de investigación. Sus opiniones han cambiado desde 2008 cuando se concedió la aprobación inicial de LREC.
La biopsia de hígado siempre fue un extra opcional y solo se habría realizado en un subgrupo de voluntarios. Por lo tanto, la eliminación de la biopsia hepática del protocolo no afecta la validez del estudio para probar los efectos de la intervención de ácidos grasos n-3 en biomarcadores y grasa hepática en personas con enfermedad de hígado graso no alcohólico.
Además de la eliminación de la biopsia hepática del protocolo, hemos aclarado en el protocolo los puntos finales del estudio y los números asignados al azar a los ácidos grasos n-3 o al placebo (n=100, como siempre se pretendía). También hemos dejado claro en la enmienda que la medición de la grasa hepática también es un resultado principal del estudio. (Ya tenemos permiso para realizar esta prueba, pero cuando se aprobó el estudio no estaba claro si tendríamos fondos suficientes para esta costosa prueba y originalmente no era un resultado primario).
Por lo tanto, agregamos un cálculo de poder (y citamos la literatura relevante) para mostrar que con un tamaño de muestra de n = 100 personas, según los efectos conocidos del tratamiento de los ácidos grasos n-3 en la grasa del hígado, tenemos un poder aceptable para detectar el disminución predicha en este resultado con el tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Hants
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Southampton, Hants, Reino Unido, SO166YD
- Southamption General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Esteatohepatitis diagnosticada con base clínica normal, incluida en la mayoría de los casos una biopsia hepática y evaluada mediante el sistema de puntuación de Kleiner para evaluar la gravedad, sin factores etiológicos conocidos para la enfermedad hepática subyacente (p. exclusión de hepatitis A, B y C, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, hemocromatosis).
- Esteatosis diagnosticada por ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética que también tienen diabetes y/o características del síndrome metabólico, sin evidencia de factores etiológicos conocidos para la enfermedad hepática subyacente (p. exclusión de hepatitis A, B y C, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, hemocromatosis).
La biopsia hepática o la gammagrafía hepática se realizarán dentro de los 3 años posteriores al reclutamiento para el estudio. Edad: hombres y mujeres >18 años. Consumo de alcohol <35 unidades/semana para mujeres <50 unidades/semana para hombres).
Criterio de exclusión:
- Enfermedad hepática aguda o crónica descompensada, o consumo nocivo (> 35 u/semana en mujeres > 50 u/semana en hombres).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: SOLTERO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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COMPARADOR_ACTIVO: Ácido graso omega 3 (aceite de pescado)
OMACOR (nombre alternativo: Lovaza) 4 gramos al día, cápsula oral
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4 gramos diarios, cápsula oral
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: pastilla ficticia
4 gramos diarios, cápsula oral (aceite de oliva)
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4 gramos diarios, cápsula oral (aceite de oliva)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de grasa hepática
Periodo de tiempo: Línea base y 18 meses
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El porcentaje de grasa hepática se midió mediante espectroscopia de resonancia magnética al inicio y al final del estudio.
Valores porcentuales altos indican mucha grasa hepática (escala de 0 a 100%).
El cambio en el porcentaje de grasa hepática representó la diferencia aritmética entre el porcentaje de grasa hepática al final del estudio menos la medición inicial del porcentaje de grasa hepática. El cambio en el porcentaje de grasa hepática se usó para evaluar si la intervención redujo el porcentaje de grasa hepática.
Un valor de cambio negativo en el porcentaje de grasa hepática indica una respuesta a la terapia.
Un valor de cambio positivo indica que no hay respuesta a la terapia.
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Línea base y 18 meses
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Puntaje de fibrosis hepática
Periodo de tiempo: Línea base y 18 meses
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La puntuación de fibrosis hepática es una puntuación de fibrosis hepática derivada algorítmicamente que comprende mediciones de metaloproteinasa-1 de matriz tisular (TIMP-1), ácido hialurónico (HA) y el extremo amino terminal del procolágeno III (PIIINP) (ver Guha et al. en Referencia sección).
La puntuación representa un número en una escala numérica de 0 a 20. Los valores altos de la puntuación (medidos en unidades arbitrarias) indican una alta probabilidad de fibrosis hepática avanzada, las puntuaciones bajas indican una baja probabilidad de fibrosis hepática avanzada.
Se utilizó el cambio en la puntuación de fibrosis hepática para probar la intervención.
El cambio en la puntuación de fibrosis hepática representó el cambio en la medición calculado como la diferencia aritmética entre el valor final menos el valor inicial de la puntuación de fibrosis hepática.
Por lo tanto, el cambio en la puntuación de fibrosis hepática puede ser negativo (lo que representa una mejora en la fibrosis hepática entre el inicio y el final del estudio) o positivo (lo que representa un empeoramiento de la fibrosis hepática entre el inicio y el final del estudio).
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Línea base y 18 meses
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Puntuación de fibrosis NAFLD
Periodo de tiempo: Línea base y 18 meses
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La puntuación de fibrosis NAFLD representó una medida validada de fibrosis hepática derivada algorítmicamente, como se informó en Angulo et al (consulte la sección de referencia).
La puntuación se deriva de las mediciones antropométricas y bioquímicas de los sujetos.
La puntuación de fibrosis NAFLD representa un número arbitrario sin unidades de -5,0 a +5,0.
Las puntuaciones de fibrosis NAFLD positivas altas indican una alta probabilidad de fibrosis hepática avanzada.
Las puntuaciones negativas representan una baja probabilidad de fibrosis hepática avanzada.
El cambio en la puntuación de fibrosis NAFLD (medida en unidades arbitrarias) se usó para probar el efecto de la intervención y representó la diferencia aritmética al final menos las mediciones iniciales de esta puntuación.
Por lo tanto, un cambio negativo en la puntuación de la tabla representó una mejora en la puntuación de fibrosis hepática entre el inicio y el final del estudio.
Un cambio positivo en la puntuación de la tabla representó un empeoramiento en la puntuación de fibrosis hepática entre el inicio y el final del estudio.
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Línea base y 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Christopher D Byrne, MBBCh PhD, University of Southampton, UK
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Byrne CD, Targher G. Time to Replace Assessment of Liver Histology With MR-Based Imaging Tests to Assess Efficacy of Interventions for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2016 Jan;150(1):7-10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.11.016. Epub 2015 Nov 18. No abstract available.
- Byrne CD, Targher G. Ectopic fat, insulin resistance, and nonalcoholic fatty liver disease: implications for cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Jun;34(6):1155-61. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303034. Epub 2014 Apr 17.
- Scorletti E, Bhatia L, McCormick KG, Clough GF, Nash K, Calder PC, Byrne CD; WELCOME Trial Investigators. Design and rationale of the WELCOME trial: A randomised, placebo controlled study to test the efficacy of purified long chainomega-3 fatty acid treatment in non-alcoholic fatty liver disease [corrected]. Contemp Clin Trials. 2014 Mar;37(2):301-11. doi: 10.1016/j.cct.2014.02.002. Epub 2014 Feb 18. Erratum In: Contemp Clin Trials. 2014 May;38(1):156.
- Guha IN, Parkes J, Roderick P, Chattopadhyay D, Cross R, Harris S, Kaye P, Burt AD, Ryder SD, Aithal GP, Day CP, Rosenberg WM. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology. 2008 Feb;47(2):455-60. doi: 10.1002/hep.21984.
- Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, Enders F, Saksena S, Burt AD, Bida JP, Lindor K, Sanderson SO, Lenzi M, Adams LA, Kench J, Therneau TM, Day CP. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007 Apr;45(4):846-54. doi: 10.1002/hep.21496.
- Scorletti E, Bhatia L, McCormick KG, Clough GF, Nash K, Hodson L, Moyses HE, Calder PC, Byrne CD; WELCOME Study. Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in nonalcoholic fatty liver disease: results from the Welcome* study. Hepatology. 2014 Oct;60(4):1211-21. doi: 10.1002/hep.27289.
- Hodson L, Bhatia L, Scorletti E, Smith DE, Jackson NC, Shojaee-Moradie F, Umpleby M, Calder PC, Byrne CD. Docosahexaenoic acid enrichment in NAFLD is associated with improvements in hepatic metabolism and hepatic insulin sensitivity: a pilot study. Eur J Clin Nutr. 2017 Aug;71(8):973-979. doi: 10.1038/ejcn.2017.9. Epub 2017 Mar 15. Erratum In: Eur J Clin Nutr. 2017 Aug 16;:
- Clough GF, McCormick KG, Scorletti E, Bhatia L, Calder PC, Griffin MJ, Byrne CD. Higher body fat percentage is associated with enhanced temperature perception in NAFLD: results from the randomised Wessex Evaluation of fatty Liver and Cardiovascular markers in NAFLD with OMacor thErapy trial (WELCOME) trial. Diabetologia. 2016 Jul;59(7):1422-1429. doi: 10.1007/s00125-016-3966-8. Epub 2016 Apr 22.
- Bhatia L, Scorletti E, Curzen N, Clough GF, Calder PC, Byrne CD. Improvement in non-alcoholic fatty liver disease severity is associated with a reduction in carotid intima-media thickness progression. Atherosclerosis. 2016 Mar;246:13-20. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.12.028. Epub 2015 Dec 24.
- Scorletti E, West AL, Bhatia L, Hoile SP, McCormick KG, Burdge GC, Lillycrop KA, Clough GF, Calder PC, Byrne CD. Treating liver fat and serum triglyceride levels in NAFLD, effects of PNPLA3 and TM6SF2 genotypes: Results from the WELCOME trial. J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1476-83. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.036. Epub 2015 Aug 10.
- McCormick KG, Scorletti E, Bhatia L, Calder PC, Griffin MJ, Clough GF, Byrne CD. Impact of high dose n-3 polyunsaturated fatty acid treatment on measures of microvascular function and vibration perception in non-alcoholic fatty liver disease: results from the randomised WELCOME trial. Diabetologia. 2015 Aug;58(8):1916-25. doi: 10.1007/s00125-015-3628-2. Epub 2015 May 29.
- Targher G, Byrne CD. Clinical Review: Nonalcoholic fatty liver disease: a novel cardiometabolic risk factor for type 2 diabetes and its complications. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):483-95. doi: 10.1210/jc.2012-3093. Epub 2013 Jan 4.
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- 25-12-59. (R&D: RHM MED 0836)
- 08/H0502/165 (OTRO: Local Research Ethics Committee)
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