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Everolimus en combinación con imatinib en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal refractarios/resistentes a Glivec

3 de junio de 2021 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un estudio abierto de fase I-II de RAD001 en combinación con Glivec®/Gleevec™ (imatinib) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal resistentes/refractarios a Glivec/Gleevec.

Este ensayo fue un estudio multicéntrico de Fase I/II, no aleatorizado, abierto, siguiendo un diseño secuencial de 2 partes.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La primera parte, la Fase I, se diseñó para evaluar si existe una interacción farmacocinética entre Glivec/Gleevec (imatinib) y RAD001 (everolimus), así como para recopilar datos de seguridad cuando estos dos medicamentos se administran conjuntamente. La segunda parte, (Fase II), fue diseñada para evaluar la eficacia potencial de la combinación en pacientes con GIST resistentes a imatinib en dos estratos de pacientes:

  • Pacientes resistentes a imatinib como tratamiento farmacológico de primera línea y en quienes la dosis máxima tolerada fue de al menos 600 mg/d (Estrato 1, resistente/refractario de primera línea)
  • Pacientes resistentes a imatinib, así como a la terapia farmacológica posterior a imatinib (Estrato 2, terapia posterior a la segunda línea).

Se decidió interrumpir el estudio y cerrar la inscripción adicional en función de las opciones de tratamiento alternativas que estuvieron disponibles. La Fase 1 y la Fase 2 Estrato 1 finalizaron anticipadamente el 2 de noviembre de 2006. A los investigadores se les permitió completar la inscripción en el Estrato 2 de la Fase 2.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

117

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Berlin, Alemania, 13125
        • Novartis Investigative Site
      • Frankfurt, Alemania, 60488
        • Novartis Investigative Site
      • Hamburg, Alemania, 20246
        • Novartis Investigative Site
      • Koeln, Alemania, 50937
        • Novartis Investigative Site
      • Muenchen, Alemania, 81377
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Alemania, 72076
        • Novartis Investigative Site
  • Bélgica
      • Leuven, Bélgica, 3000
        • Novartis Investigative Site
    • Antwerpen
      • Edegem, Antwerpen, Bélgica, 2650
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute Dept of Sarcoma Oncology
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • College of Physicians and Surgeons of Columbia University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
  • Francia
      • Bordeaux, Francia, 33076
        • Novartis Investigative Site
      • Lille Cedex, Francia, 59020
        • Novartis Investigative Site
      • Lyon, Francia, F-69373
        • Novartis Investigative Site
      • Marseille Cedex 05, Francia, 13385
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Francia, 94805
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

Fase I:

  • Pacientes de ≥ 18 años
  • Pacientes con un diagnóstico histológicamente probado de GIST y evidencia clínica de resistencia a imatinib a pesar de al menos 4 meses de tratamiento continuo con imatinib
  • Pacientes con al menos 2 meses con una dosis de ≥ 600 mg/día (progresión a pesar de la terapia ininterrumpida durante 2 meses con ≥ 800 mg/día para pacientes que ingresan a la cohorte de Fase I que investiga la dosis de 800 mg/día)
  • Los pacientes debían tener al menos una lesión medible (diámetro más largo ≥20 mm en una tomografía computarizada o resonancia magnética convencional)
  • los pacientes debían tener ≥10 mm en la TC espiral) y debían tener una puntuación del estado funcional de la OMS ≤ 2.
  • Los pacientes también debían tener una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones con el tratamiento con imatinib, como se especifica en el protocolo.

Fase II:

• Para la fase II (estrato 2), los pacientes deben tener progresión con otras terapias farmacológicas de segunda línea después de una progresión previa con imatinib (estrato 2)

Criterio de exclusión:

  • Mujeres embarazadas o en período de lactancia
  • Pacientes que presentan metástasis del SNC conocidas o sintomáticas o afectación leptomeníngea
  • Pacientes con cualquier condición médica importante concurrente que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio (p. infección por VIH conocida, diabetes no controlada, arritmia o afección cardíaca grave, clasificación III o IV de la New York Heart Association, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio con 6 meses, angina inestable, enfermedad renal o hepática crónica o aguda, infecciones no controladas, incluidos abscesos o fístulas , etc.)
  • Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel no melanótico tratado curativamente o cáncer de cuello uterino in situ
  • Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
  • Pacientes que estén recibiendo glucocorticoides (solo si se está realizando el ensayo p70s6 kinase1), ya que se ha demostrado que estos inhiben la actividad de p70s6 kinase1.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: NO_ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: SECUENCIAL
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Fase l: RAD001 20 mg/semana
RAD001 20 mg se administró una vez a la semana.
Droga: RAD001
RAD001 estaba en tabletas de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg y se tomaba por vía oral, una vez a la semana o una vez al día, según el grupo de tratamiento en el que estaba inscrito el paciente.
Otros nombres:
  • everolimus
EXPERIMENTAL: Fase l: RAD001 2,5 mg/día + Glivec 600 mg/día
RAD001 2,5 mg se administró en combinación con Glivec/Gleevec 600 mg/día.
Droga: RAD001
RAD001 estaba en tabletas de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg y se tomaba por vía oral, una vez a la semana o una vez al día, según el grupo de tratamiento en el que estaba inscrito el paciente.
Otros nombres:
  • everolimus
Droga: Imatinib 600 mg/día (Glevec es el nombre comercial de imatinib)
Glivec/Gleevec se suministró en comprimidos comercializados de 100 mg y 400 mg. Gleevec/Glivec se suministró en cápsulas de 100 mg de concentración en frascos que contenían 60 cápsulas cada uno. El uso de este suministro fue específico del centro de estudios. Glivec/Gleevec se tomó por vía oral a una dosis de 300 mg dos veces al día. El régimen de Glivec/Gleevec se cambió de 600 mg una vez al día a 300 mg dos veces al día, debido a que tomar demasiados comprimidos a la vez era difícil para los pacientes con enfermedades gastrointestinales. En la fase II del estudio, todos los pacientes recibieron Glivec 600 mg/día.
Otros nombres:
  • STI571
EXPERIMENTAL: Fase l: RAD001 5mg/día + Glivec 600mg/día
RAD001 5 mg se administró en combinación con Glivec/Gleevec 600 mg/día.
Droga: RAD001
RAD001 estaba en tabletas de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg y se tomaba por vía oral, una vez a la semana o una vez al día, según el grupo de tratamiento en el que estaba inscrito el paciente.
Otros nombres:
  • everolimus
Droga: Imatinib 600 mg/día (Glevec es el nombre comercial de imatinib)
Glivec/Gleevec se suministró en comprimidos comercializados de 100 mg y 400 mg. Gleevec/Glivec se suministró en cápsulas de 100 mg de concentración en frascos que contenían 60 cápsulas cada uno. El uso de este suministro fue específico del centro de estudios. Glivec/Gleevec se tomó por vía oral a una dosis de 300 mg dos veces al día. El régimen de Glivec/Gleevec se cambió de 600 mg una vez al día a 300 mg dos veces al día, debido a que tomar demasiados comprimidos a la vez era difícil para los pacientes con enfermedades gastrointestinales. En la fase II del estudio, todos los pacientes recibieron Glivec 600 mg/día.
Otros nombres:
  • STI571
EXPERIMENTAL: Fase l: RAD001 2,5 mg/día + Glivec 800 mg/día
RAD001 2,5 mg se administró en combinación con Glivec/Gleevec 800 mg/día.
Droga: RAD001
RAD001 estaba en tabletas de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg y se tomaba por vía oral, una vez a la semana o una vez al día, según el grupo de tratamiento en el que estaba inscrito el paciente.
Otros nombres:
  • everolimus
Droga: Imatinib 600 mg/día (Glevec es el nombre comercial de imatinib)
Glivec/Gleevec se suministró en comprimidos comercializados de 100 mg y 400 mg. Gleevec/Glivec se suministró en cápsulas de 100 mg de concentración en frascos que contenían 60 cápsulas cada uno. El uso de este suministro fue específico del centro de estudios. Glivec/Gleevec se tomó por vía oral a una dosis de 300 mg dos veces al día. El régimen de Glivec/Gleevec se cambió de 600 mg una vez al día a 300 mg dos veces al día, debido a que tomar demasiados comprimidos a la vez era difícil para los pacientes con enfermedades gastrointestinales. En la fase II del estudio, todos los pacientes recibieron Glivec 600 mg/día.
Otros nombres:
  • STI571
EXPERIMENTAL: Fase ll - Estrato l (primera línea resistente/refractario): RAD001 2,5 mg/día + Glivec 600 mg/día
Todos los pacientes resistentes/refractarios de primera línea recibieron 2,5 mg/día de RAD001 en combinación con Glivec/Gleevec a una dosis de 600 mg/día.
Droga: RAD001
RAD001 estaba en tabletas de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg y se tomaba por vía oral, una vez a la semana o una vez al día, según el grupo de tratamiento en el que estaba inscrito el paciente.
Otros nombres:
  • everolimus
Droga: Imatinib 800 mg/día (Glevec es el nombre comercial de imatinib)
Glivec/Gleevec se suministró en comprimidos comercializados de 100 mg y 400 mg. Gleevec/Glivec se suministró en cápsulas de 100 mg de concentración en frascos que contenían 60 cápsulas cada uno. El uso de este suministro fue específico del centro de estudios. Se tomó Glivec/Gleevec por vía oral. En la fase II del estudio, todos los pacientes recibieron Glivec 600 mg/día, excepto 2 pacientes que recibieron Glivec a una dosis de 800 mg/día. Esta dosis se permitió en la Fase II ya que se encontró que era segura en la Fase I.
Otros nombres:
  • STI571
EXPERIMENTAL: Fase ll - Estrato ll: (posterior a la terapia de segunda línea): RAD001 2,5 mg/día + Glivec 600 mg/día
Todos los pacientes post-segunda línea recibieron RAD001 2,5 mg/día en combinación con Glivec/Gleevec a una dosis de 600 mg/día
Droga: RAD001
RAD001 estaba en tabletas de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg y 5,0 mg y se tomaba por vía oral, una vez a la semana o una vez al día, según el grupo de tratamiento en el que estaba inscrito el paciente.
Otros nombres:
  • everolimus
Droga: Imatinib 800 mg/día (Glevec es el nombre comercial de imatinib)
Glivec/Gleevec se suministró en comprimidos comercializados de 100 mg y 400 mg. Gleevec/Glivec se suministró en cápsulas de 100 mg de concentración en frascos que contenían 60 cápsulas cada uno. El uso de este suministro fue específico del centro de estudios. Se tomó Glivec/Gleevec por vía oral. En la fase II del estudio, todos los pacientes recibieron Glivec 600 mg/día, excepto 2 pacientes que recibieron Glivec a una dosis de 800 mg/día. Esta dosis se permitió en la Fase II ya que se encontró que era segura en la Fase I.
Otros nombres:
  • STI571

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos (AE): Fase I y II
Periodo de tiempo: 4 - 8 semanas
Se evaluó la seguridad y tolerabilidad de la administración combinada de RAD001 e imatinib cuando se administró a pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) refractarios a imatinib por número de participantes con eventos adversos.
4 - 8 semanas
Mejor respuesta general (BOR) según la evaluación de la respuesta general (respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR)) - Fase I y II
Periodo de tiempo: 6 - 8 semanas
Eficacia clínica evaluada del régimen de combinación en esta población de pacientes por BOR por respuesta general (CR + PR). Respuesta completa: Desaparición de todas las lesiones diana; Respuesta parcial: ≥ 30 % de disminución en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana en comparación con el valor inicial (y no ≥ 20 % de aumento en comparación con la suma más pequeña).
6 - 8 semanas
Concentraciones mínimas para RAD001 y para Imatinib - Fase II
Periodo de tiempo: Parte II Régimen diario: Línea de base, Días 8, 15 y en adelante aproximadamente cada dos meses a partir del mes 3 siempre que sea posible
Se evaluó la farmacocinética (PK) de la administración combinada de RAD001 e imatinib en esta población de pacientes.
Parte II Régimen diario: Línea de base, Días 8, 15 y en adelante aproximadamente cada dos meses a partir del mes 3 siempre que sea posible
Supervivencia general (OS) - Fase I y II
Periodo de tiempo: alrededor de 60 meses
Eficacia clínica evaluada del régimen de combinación en esta población de pacientes según la supervivencia general (SG). La supervivencia global se definió como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Para los pacientes que aún recibían la medicación del estudio en el momento del análisis, se censuró la supervivencia en la fecha del último examen. Si no se sabía que un paciente había muerto pero ya no continuaba con la medicación del estudio, la supervivencia se censuró en la fecha del último contacto.
alrededor de 60 meses
Tasa de supervivencia libre de progresión (PFS) de 4 meses - Fase II
Periodo de tiempo: alrededor de 4 meses
Eficacia clínica evaluada del régimen de combinación en esta población de pacientes según la supervivencia libre de progresión (PFS). La supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) fue el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. La población por protocolo (PP) incluye pacientes sin respuesta de lesión general conocida durante 4 meses +/- 2 semanas, o que más tarde tuvieron respuesta de RC/PR/enfermedad estable (SD). La población PP excluye a los pacientes sin respuesta conocida durante 4 meses +/-2 semanas y sin RC/PR/SD posteriores.
alrededor de 4 meses
Supervivencia libre de progresión (PFS) - Fase II
Periodo de tiempo: alrededor de 60 meses

Eficacia clínica evaluada del régimen de combinación en esta población de pacientes según la supervivencia libre de progresión (PFS). La supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) fue el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. Si un paciente no había progresado o había muerto, se censuró la supervivencia libre de progresión en el momento de la última evaluación adecuada del tumor.

De acuerdo con el protocolo del estudio, no se realizaron evaluaciones del tumor después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio. Por lo tanto, para todos los pacientes que interrumpieron el tratamiento sin una progresión documentada pero que fallecieron posteriormente, la muerte se consideró como un evento de SLP solo si ocurrió dentro del seguimiento regular de seguridad de 28 días después de la interrupción. De lo contrario, el tiempo de SLP se censuró en la última evaluación adecuada del tumor.
alrededor de 60 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Actividad de la vía mTOR antes del tratamiento e inhibición de la actividad de la vía mTOR durante el tratamiento como factor predictivo de la respuesta, según lo demostrado por el examen patológico molecular del tumor.
Periodo de tiempo: alrededor de 60 meses
evaluar la actividad de la vía mTOR antes del tratamiento y la inhibición de la actividad de la vía mTOR durante el tratamiento como un factor predictivo de respuesta, como lo demuestra el examen patológico molecular del tumor.
alrededor de 60 meses
Relación entre los cambios inducidos por fármacos en el marcador molecular principal de la actividad mTOR intratumoral y los cambios en otros marcadores moleculares de la actividad tumoral (p. ej., indicadores de actividad de la vía, proliferación celular y apoptosis).
Periodo de tiempo: alrededor de 60 meses
evaluar la relación entre los cambios inducidos por fármacos en el principal marcador molecular de actividad mTOR intratumoral y los cambios en otros marcadores moleculares de actividad tumoral (p. indicadores de actividad de la ruta, proliferación celular y apoptosis).
alrededor de 60 meses
Relación entre los cambios inducidos por fármacos en el metabolismo tumoral, según lo demostrado por imágenes funcionales con tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDC-PET), con el resultado clínico y los cambios en la patología molecular.
Periodo de tiempo: alrededor de 60 meses
evaluar la relación entre los cambios inducidos por fármacos en el metabolismo tumoral, como se muestra mediante imágenes funcionales con tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDC-PET), con el resultado clínico y los cambios en la patología molecular.
alrededor de 60 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Novartis Pharmaceuticals

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

13 de noviembre de 2002

Finalización primaria (ACTUAL)

3 de septiembre de 2008

Finalización del estudio (ACTUAL)

3 de septiembre de 2008

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de enero de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de enero de 2011

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

12 de enero de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

25 de junio de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de junio de 2021

Última verificación

1 de junio de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CRAD001C2206

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de expertos independientes sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.

Los datos de este ensayo estarán disponibles según el proceso descrito en www.clinicalstudydatarequest.com.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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