Hepatitis autoinmune de novo en trasplante hepático pediátrico

Este es un estudio de múltiples sitios con la Universidad de Yale como sitio coordinador. Nuestro plan de investigación es el siguiente:

Objetivo 1: realizar un análisis fenotípico y funcional refinado de las células T reguladoras en grupos de pacientes de estudio y de control.

Justificación: Nos gustaría extender nuestras observaciones de datos preliminares en un grupo de pacientes más grande y usar este conjunto de datos extendido para realizar un análisis fenotípico y funcional refinado de las células T reguladoras para explorar si el fenotipo y la función de las células T reguladoras en d-AIH difiere: (A) de la de los controles definidos como (i) pacientes no trasplantados con hepatitis autoinmune (AIH), (ii) receptores de TH con rechazo agudo, (iii) receptores de TH con rechazo crónico, (iv) pacientes no trasplantados con hepatitis C crónica; (B) según la etiología de la enfermedad que conduce al trasplante; (C) según el régimen inmunosupresor antes de realizar el diagnóstico de d-AIH y (D) a lo largo del tiempo durante el curso de la enfermedad. Esto podría potencialmente darnos una idea de las causas del deterioro de la tolerancia inmunológica en d-AIH.

Objetivo 2: investigar cómo la sobreexpresión de los genes IL-17A y HDAC9 se relaciona con el defecto de las células T reguladoras observado en los receptores de trasplante de hígado con d-AIH.

Justificación: las histonas/proteínas desacetilasas regulan la remodelación de la cromatina, la expresión génica y las funciones de muchos factores de transcripción. La acetilación de histonas conduce a una estructura de cromatina abierta que permite el inicio de la transcripción y expresión génica. Se ha demostrado que la inhibición de histona desacetilasa por Trichostatin-A (TSA) previene la producción de IL-17A y mantiene la expresión de Foxp3 en T-regs humanos. Es importante destacar que si la TSA puede inhibir la diferenciación de T-regs en un fenotipo similar a Th17 en d-AIH, esto podría ser de interés para el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas.

En primer lugar, nos gustaría confirmar nuestras observaciones de datos preliminares en una población de pacientes más grande y abordar cualquier inquietud sobre la integridad del ARN en tejido embebido en parafina fijado con formalina mediante el uso de tejido de biopsia de hígado fresco para evaluar la expresión de genes involucrados en la anergia de las células T y el sistema inmunológico. tolerancia en receptores de LT.