De Novo Autoimmunhepatitis bei pädiatrischer Lebertransplantation

Dies ist eine standortübergreifende Studie mit der Yale University als koordinierendem Standort. Unser Forschungsplan sieht wie folgt aus:

Ziel 1: Durchführung einer verfeinerten phänotypischen und funktionellen Analyse regulatorischer T-Zellen in Studien- und Kontrollpatientengruppen.

Begründung: Wir möchten unsere vorläufigen Datenbeobachtungen in einer größeren Patientengruppe erweitern und diesen erweiterten Datensatz verwenden, um eine verfeinerte phänotypische und funktionelle Analyse regulatorischer T-Zellen durchzuführen, um zu untersuchen, ob der regulatorische T-Zell-Phänotyp und die Funktion in d-AIH unterscheidet sich: (A) von Kontrollen, definiert als (i) nicht-transplantierte Patienten mit Autoimmunhepatitis (AIH), (ii) LT-Empfänger mit akuter Abstoßung, (iii) LT-Empfänger mit chronischer Abstoßung, (iv) nicht-transplantierte Patienten mit chronischer Hepatitis C; (B) entsprechend der zur Transplantation führenden Krankheitsätiologie; (C) gemäß dem immunsuppressiven Regime vor der Diagnosestellung von d-AIH und (D) im Laufe der Zeit während des Krankheitsverlaufs. Dies könnte uns möglicherweise einen Einblick in die Ursachen für den Zusammenbruch der Immuntoleranz bei d-AIH geben.

Ziel 2: Untersuchung, wie die Überexpression von IL-17A- und HDAC9-Genen mit dem regulatorischen T-Zell-Defekt zusammenhängt, der bei Empfängern von Lebertransplantaten mit d-AIH beobachtet wurde.

Begründung: Histon/Protein-Deacetylasen regulieren den Chromatin-Umbau, die Genexpression und die Funktionen vieler Transkriptionsfaktoren. Die Acetylierung von Histonen führt zu einer offenen Chromatinstruktur, die die Initiierung der Gentranskription und -expression ermöglicht. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung der Histon-Deacetylase durch Trichostatin-A (TSA) die Produktion von IL-17A verhindert und die Foxp3-Expression in menschlichen T-Regs aufrechterhält. Wenn die Differenzierung von T-regs in einen Th17-ähnlichen Phänotyp durch TSA bei d-AIH gehemmt werden kann, könnte dies von Interesse für die Entwicklung neuer therapeutischer Modalitäten sein.

Wir möchten zunächst unsere vorläufigen Datenbeobachtungen in einer größeren Patientenpopulation bestätigen und alle Bedenken hinsichtlich der RNA-Integrität in formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe ausräumen, indem wir frisches Leberbiopsiegewebe verwenden, um die Expression von Genen zu bewerten, die an T-Zell-Anergie und Immunität beteiligt sind Toleranz bei LT-Empfängern.