Hepatite Autoimune De Novo em Transplante Hepático Pediátrico

Este é um estudo multi-site com a Universidade de Yale como o local de coordenação. Nosso plano de pesquisa é o seguinte:

Objetivo 1: Conduzir uma análise fenotípica e funcional refinada de células T reguladoras em grupos de pacientes de estudo e controle.

Justificativa: Gostaríamos de estender nossas observações de dados preliminares em um grupo maior de pacientes e usar esse conjunto de dados estendido para conduzir uma análise fenotípica e funcional refinada das células T reguladoras, a fim de explorar se o fenótipo e a função das células T reguladoras na d-AIH difere: (A) daquela em controles definidos como (i) pacientes não transplantados com hepatite autoimune (HAI), (ii) receptores de TH com rejeição aguda, (iii) receptores de TH com rejeição crônica, (iv) pacientes não transplantados com hepatite C crônica; (B) de acordo com a etiologia da doença que motivou o transplante; (C) de acordo com o regime imunossupressor antes do diagnóstico de d-HAI e (D) ao longo do tempo durante o curso da doença. Isso poderia nos dar algumas dicas sobre as causas da quebra de tolerância imunológica em d-AIH.

Objetivo 2: Investigar como a superexpressão dos genes IL-17A e HDAC9 se relaciona com o defeito regulador das células T observado em receptores de transplante de fígado com d-AIH.

Justificativa: As histonas/proteínas desacetilases regulam a remodelação da cromatina, a expressão gênica e as funções de muitos fatores de transcrição. A acetilação de histonas leva a uma estrutura de cromatina aberta permissiva para o início da transcrição e expressão gênica. A inibição da histona desacetilase pela Tricostatina-A (TSA) demonstrou impedir a produção de IL-17A e manter a expressão de Foxp3 em T-regs humanos. É importante ressaltar que, se a diferenciação de T-regs em um fenótipo semelhante a Th17 puder ser inibida por TSA em d-AIH, isso pode ser de interesse para o desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas.

Gostaríamos, antes de tudo, de confirmar nossas observações de dados preliminares em uma população maior de pacientes e abordar quaisquer preocupações sobre a integridade do RNA em tecido fixado em formalina embebido em parafina usando tecido de biópsia hepática fresca para avaliar a expressão de genes envolvidos na anergia de células T e imunidade tolerância em receptores de LT.