Neoadj ph 2 AI Plus Everolimus en mujeres posmenopáusicas con ER Pos/HER2 Neg, puntaje de riesgo bajo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de mama invasivo con receptor hormonal positivo y HER2 negativo.
• Los tumores deben ser receptores de estrógeno y/o progesterona positivos de acuerdo con las pautas ASCO/CAP 2010 como ER o PR ≥ 1 % de tinción nuclear positiva por inmunohistoquímica. No se aceptarán resultados de receptores de estrógeno y/o progesterona por Oncotype Dx.
• Los tumores deben ser HER2 negativos según la definición de ASCO/CAP 2013, como HER2 0 - 1+ por IHC o FISH o CISH no amplificados. Si HER2 IHC es 2+, se debe realizar FISH/CISH y no debe ser positivo (debe tener una relación de < 2), pero de lo contrario no se requiere FISH/CISH si IHC es 0 o 1+ según los estándares institucionales.
• Las pacientes no deben haberse sometido a una cirugía conservadora del seno ipsilateral ni a una mastectomía total y ser elegibles para el tratamiento neoadyuvante.
• Estadio clínico II-IIIC (T2-4 N0-3 M0) por mamografía, ecografía o resonancia magnética
• Puntuación inicial de recurrencia de Oncotpye Dx < 25.
• Se requieren estudios de estadificación con una tomografía computarizada del tórax y el abdomen y una gammagrafía ósea, o una TEP/TC para el estadio clínico III, y se consideran opcionales para los cánceres de mama en estadio II.

• Los pacientes con cáncer de mama bilateral multifocal, multicéntrico y sincrónico pueden:

  • La enfermedad multifocal se define como más de un cáncer invasivo < 2 cm de la lesión más grande dentro del mismo cuadrante mamario.
  • La enfermedad multicéntrica se define como más de un cáncer invasivo ≥ 2 cm de la lesión más grande dentro del mismo cuadrante mamario o más de una lesión en diferentes cuadrantes.
  • La enfermedad bilateral sincrónica se define como cáncer de mama invasivo en ambas mamas, diagnosticado dentro de los 30 días de diferencia.
  • En pacientes con cánceres de mama invasivos multicéntricos o bilaterales, todas las lesiones muestreadas deben ser receptores hormonales positivos y HER2 negativos. Cualquier lesión que mida > 1 cm debe tener un Oncotype Dx y la puntuación debe ser < 25. Las lesiones de menos de 1 cm de tamaño no requieren un Oncotype Dx. Una lesión (típicamente la más grande) debe designarse como la lesión diana para la cual se juzgará la respuesta clínica y radiográfica a la terapia neoadyuvante.
  • Los pacientes con un cáncer invasivo con receptor hormonal positivo y HER2 negativo que cumple con los criterios del estudio pueden tener carcinoma ductal in situ en otro cuadrante de la misma mama o en la mama contralateral, incluso si el CDIS es receptor hormonal negativo.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, definida por un recuento de granulocitos periféricos de ≥ 1500/ml, hemoglobina ≥ 9 g/dl y recuento de plaquetas ≥ 100 000/ml en los 28 días anteriores al registro.

• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada obtenida dentro de los 28 días anteriores al registro y documentada por todo lo siguiente:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dl (o ≤ 3,0 mg/dl si se debe al síndrome de Gilbert)
  • ALT y AST ≤ 1,5 x Límite Superior Institucional de la Normalidad (IULN)
  • Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 x IULN
• Los pacientes deben tener una función renal adecuada con un nivel de creatinina sérica ≤ IULN dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Los pacientes deben tener un colesterol en ayunas ≤ 300 mg/dl O ≤ 7,75 mmol/L y triglicéridos ≤ 2,5 x IULN obtenidos dentro de los 28 días anteriores al registro. Los pacientes pueden estar tomando agentes reductores de lípidos para alcanzar estos valores.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0-2.
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales.

• Mujeres posmenopáusicas (las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si tienen > 18 años de edad y han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores o bioquímicamente posmenopáusica por niveles de estradiol y FSH) antes de la inscripción, o haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) antes de la inscripción. La supresión médica de los ovarios con agonistas de la LHRH para convertir a una paciente en posmenopáusica no será aceptable.

  16. Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección de acuerdo con las pautas institucionales y federales.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener cáncer de mama inflamatorio (T4d) y no deben tener cáncer de mama metastásico (enfermedad en estadio IV).
• Los pacientes no deben tener una exposición previa a los inhibidores de mTOR (p. rapamicina, everolimus, sirolimus, temsirolimus, deforolimus).
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con ningún fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores y no deben estar planeando recibir ningún otro fármaco en investigación durante la duración del estudio.
• El paciente no puede tener ningún deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% dentro de los 28 días previos al registro a pesar de la terapia adecuada.
• Pacientes que tienen cualquier enfermedad cardíaca grave y/o no controlada dentro de ≤ 6 meses antes del inicio de everolimus, que incluye: angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio, arritmia cardíaca grave no controlada, o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Los pacientes no deben tener un aloinjerto de órganos u otros antecedentes de compromiso inmunitario.
• Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.

• Los pacientes no deben tener un diagnóstico conocido de hepatitis B o C. Los pacientes con los siguientes factores de riesgo deben someterse a un tratamiento previo para detección de hepatitis:

  • Transfusiones de sangre antes de 1990
  • Consumidores actuales o anteriores de drogas intravenosas
  • Diálisis actual o previa
  • Contacto doméstico con un paciente con hepatitis B o C
  • Actividad sexual de alto riesgo actual o anterior
  • Historia de la ictericia.
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad pulmonar subyacente conocida no controlada o una función pulmonar gravemente afectada (espirometría y DLCO del 50 % o menos de lo normal y saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente),
• Infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada.
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus, o que tengan planes de recibir dicha vacuna mientras están en tratamiento de protocolo. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen vacunas contra la influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y tifoidea TY21a;
• Pacientes que actualmente son parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación;
• Los pacientes no deben haber tomado en los 14 días anteriores al registro, estar tomando ni planear tomar durante el tratamiento del protocolo, inhibidores fuertes de CYP3A4 y/o inductores de CYP3A4.
• Pacientes con diátesis hemorrágica activa.