Neoadj ph 2 AI Plus Everolimus em mulheres pós-menopáusicas com ER Pos/HER2 Neg, pontuação de baixo risco

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de mama invasivo HER2 negativo e receptor hormonal positivo.
• Os tumores devem ser positivos para receptores de estrogênio e/ou progesterona de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2010 como ER ou PR ≥ 1% de coloração nuclear positiva por imuno-histoquímica. Não serão aceitos resultados de receptores de estrogênio e/ou progesterona por Oncotype Dx.
• Os tumores devem ser HER2 negativos conforme definido de acordo com ASCO/CAP 2013, como HER2 0 - 1+ por IHC ou FISH ou CISH não amplificado. Se HER2 IHC for 2+, FISH/CISH deve ser realizado e não deve ser positivo (deve ser uma proporção de < 2), mas, caso contrário, FISH/CISH não é necessário se IHC for 0 ou 1+ pelos padrões institucionais.
• As pacientes não devem ter passado por cirurgia conservadora da mama ipsilateral ou mastectomia total e ser elegíveis para tratamento neoadjuvante.
• Estágio clínico II-IIIC (T2-4 N0-3 M0) por mamografia, ultrassom ou ressonância magnética
• Pontuação basal de recorrência Oncopye Dx < 25.
• Estudos de estadiamento com tomografia computadorizada de tórax e abdome e cintilografia óssea ou PET/TC são necessários para o estágio clínico III e são considerados opcionais para cânceres de mama em estágio II.

• Pacientes com cânceres de mama bilaterais multifocais, multicêntricos e síncronos são permitidos:

  • A doença multifocal é definida como mais de um câncer invasivo < 2 cm da maior lesão dentro do mesmo quadrante da mama.
  • A doença multicêntrica é definida como mais de um câncer invasivo ≥ 2 cm da maior lesão dentro do mesmo quadrante da mama ou mais de uma lesão em diferentes quadrantes.
  • A doença bilateral síncrona é definida como câncer de mama invasivo em ambas as mamas, diagnosticado dentro de 30 dias uma da outra.
  • Em pacientes com câncer de mama invasivo multicêntrico ou bilateral, todas as lesões amostradas devem ser receptoras de hormônio positivas e HER2 negativas. Qualquer lesão medindo > 1 cm deve ter um Oncotype Dx e o escore deve ser < 25. Lesões com menos de 1 cm de tamanho não são necessárias para ter um Oncotype Dx. Uma lesão (normalmente a maior) deve ser designada como a lesão-alvo para a qual a resposta clínica e radiográfica à terapia neoadjuvante será julgada.
  • Pacientes com câncer invasivo positivo para receptor hormonal e negativo para HER2 que atende aos critérios do estudo podem ter carcinoma ductal in situ em outro quadrante da mesma mama ou na mama contralateral, mesmo que o CDIS seja negativo para receptor hormonal.
• Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, definida por contagem de granulócitos periféricos ≥ 1.500/mL, hemoglobina ≥ 9 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 100.000/mL nos 28 dias anteriores ao registro.

• Os pacientes devem ter função hepática adequada obtida dentro de 28 dias antes do registro e documentada por todos os seguintes:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL (ou ≤ 3,0 mg/dL se devido à Síndrome de Gilbert)
  • ALT e AST ≤ 1,5 x Limite Superior Institucional do Normal (IULN)
  • Fosfatase alcalina ≤ 1,5 x IULN
• Os pacientes devem ter função renal adequada com nível de creatinina sérica ≤ IULN dentro de 28 dias antes do registro.
• Os pacientes devem ter colesterol em jejum ≤ 300 mg/dl OU ≤ 7,75 mmol/L e triglicerídeos ≤ 2,5 x IULN obtidos até 28 dias antes do registro. Os pacientes podem estar em uso de agentes redutores de lipídios para atingir esses valores.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0-2.
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais.

• Mulheres pós-menopáusicas (as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem > 18 anos de idade e tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores ou pós-menopausa bioquimicamente por níveis de estradiol e FSH) antes da inscrição, ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) antes do registro. A supressão ovariana médica com agonistas de LHRH para tornar a paciente pós-menopáusica não será aceitável.

  16. Os pacientes ou seus representantes legalmente autorizados devem ser informados sobre a natureza investigativa deste estudo e devem assinar e dar consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem de acordo com as diretrizes institucionais e federais.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter câncer de mama inflamatório (T4d) e não devem ter câncer de mama metastático (doença em estágio IV).
• Os pacientes não devem ter exposição prévia a inibidores de mTOR (por exemplo, rapamicina, everolimus, sirolimus, temsirolimus, deforolimus).
• Os pacientes não devem ter tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nos 28 dias anteriores e não devem estar planejando receber qualquer outro medicamento experimental durante o estudo.
• O paciente não pode ter qualquer comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção do medicamento (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8% nos 28 dias anteriores ao registro, apesar da terapia adequada.
• Pacientes com qualquer doença cardíaca grave e/ou não controlada dentro de ≤ 6 meses antes do início do everolimus, incluindo: angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York heart Association, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
• Os pacientes não devem ter um aloenxerto de órgão ou outro histórico de comprometimento imunológico.
• Os pacientes não devem estar recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem ter uma história conhecida de soropositividade para o HIV

• Os pacientes não devem ter um diagnóstico conhecido de hepatite B ou C. Os pacientes com os seguintes fatores de risco devem fazer triagem de hepatite antes do tratamento:

  • Transfusões de sangue antes de 1990
  • Usuários atuais ou anteriores de drogas IV
  • Diálise atual ou prévia
  • Contato domiciliar com paciente com hepatite B ou C
  • Atividade sexual de alto risco atual ou anterior
  • História de icterícia.
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença pulmonar subjacente descontrolada conhecida ou função pulmonar gravemente prejudicada (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente),
• Infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada.
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início de Everolimus, ou têm planos de receber tal vacinação durante o tratamento de protocolo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a;
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem;
• Os pacientes não devem ter tomado nos 14 dias anteriores ao registro, estar tomando, nem planejar tomar durante o tratamento de protocolo, fortes inibidores de CYP3A4 e/ou indutores de CYP3A4.
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa.